[發明專利]1,4-雙取代-1,2,3,6-四氫吡啶類化合物、其制備方法、藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 201610545851.3
• 申請日: 2016-07-12
• 公開（公告）號: CN107602446B
• 公開（公告）日: 2020-04-07
• 發明（設計）人: 羅成;楊亞璽;樂立艷;周兵;杜娟娟;張元元;馮慧瑾;李連春;艾文;陳智鳳;張碧東;萬偉;林婷婷;蔣華良
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D211/70
• 分類號: C07D211/70;C07D401/04;C07D409/04;C07D401/06;A61K31/4418;A61K31/444;A61K31/4709;A61K31/4436;A61K31/4439;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 張皓;李海明

本發明提供了一種通式I所示的1,4?雙取代?1,2,3,6?四氫吡啶類化合物、其制備方法、藥物組合物及其應用。特別地，本發明所述化合物為一種全新結構的靶向menin?MLL相互作用界面的小分子抑制劑，所述抑制劑用于多種腫瘤的干擾和治療，更優選地，所述腫瘤為白血病、肝癌、腦瘤、骨髓瘤、胰腺癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、膀胱癌或多發性內分泌腺癌。

技術領域

本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，總體上涉及一類1,4-雙取代-1,2,3,6-四氫吡啶類化合物、其制備方法、藥物組合物及其應用。特別地，本發明所述化合物為一種全新結構的靶向menin-MLL相互作用界面的小分子抑制劑，menin與MLL蛋白的相互作用可以認為是一種潛在的分子治療有效靶標，因此選擇性靶向該作用界面，有利于用于與之相關的新藥研發。

背景技術

多發性內分泌癌蛋白(menin蛋白)由多發性內分泌腺癌1型(MEN1)基因編碼，MEN1基因在內分泌器官中起腫瘤抑制基因的作用。Menin蛋白與多種蛋白有相互作用，形成了復雜的相互作用網絡。如menin與野生型MLL1及融合型MLL1蛋白的N端直接相互作用，并同時結合染色質相關蛋白LEDGF(晶狀體來源的上皮生長因子)。LEDGF最終將該復合物帶至相應的靶基因處，激活基因表達。

MLL基因家族包括MLL1-5五個成員，與多種腫瘤的發生發展及惡化、轉移密切相關(Grembecka等，Future Medicinal Chemistry，2014，6(4)，447-462)。MLL1蛋白作為該家族最早報道的表觀遺傳學調控酶，介導組蛋白H3K4的甲基化修飾，調控HOX等基因的轉錄，不僅在正常造血系統的發育過程中具有重要功能，且其基因異位產生的融合蛋白被認為是造成MLL白血病發病及惡化的根源。Grembecka等基于對menin基因以及menin-MLL相互作用界面的深入研究，首次報道了menin-MLL相互作用界面的小分子抑制劑MI-2，后續又推出了一系列結構優化的活性更強的抑制劑。該系列抑制劑在首先在MLL融合型白血病細胞及小鼠模型上顯示出了很好的治療效果(Grembecka等，Nature Chemical Biology，2012，8，227-284)。此外，MLL1被認為與肝癌和腦瘤關系密切。最新的研究表明，在肝癌細胞中，MLL1-menin通過轉錄上調Yap1基因表達，參與調控肝癌細胞的惡性增殖，消減menin表達有效抑制裸鼠成瘤模型上肝癌細胞的致瘤性及惡性增殖。MLL1蛋白通過激活HOXA10等基因的轉錄，對于維持腦瘤干細胞的自我更新、生長及致瘤性是至關重要的。MLL改變引起GATA4和EST1的H3K4me3水平升高進而蛋白高表達，被認為與膀胱癌有關(Song等，Oncotarget,2016,7(3),2629-2645)。此外，MLL2被報道在胰腺癌、乳腺癌、結腸癌中表達上調，消減MLL2基因表達，抑制腫瘤細胞周期進程、誘導細胞凋亡，可見MLL2蛋白與腫瘤的發生發展及惡化密切相關。