[發(fā)明專利]一種含有丁苯酞的藥物組合物及其在治療ALS病藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610545206.1
• 申請日: 2016-07-12
• 公開（公告）號: CN107595876B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 牛鋒;王振國;齊軍彩;焦魁良;趙楠;楊蕾;汪育成
• 申請（專利權(quán)）人: 石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K31/714
• 分類號: A61K31/714;A61K31/365;A61P25/02;A61P21/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種藥物組合物，包括丁苯酞和甲鈷胺。在治療ALS時(shí)具有協(xié)同作用，可以顯著增加丁苯酞治療效果，降低丁苯酞的起效劑量，減少其用藥量，長期應(yīng)用降低其不良反應(yīng)的發(fā)生。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥組合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有丁苯酞的藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

肌萎縮側(cè)索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)又稱Charcot病或LouGehrig病，是一種致命性的運(yùn)動神經(jīng)元變性疾病，主要累及錐體束、腦干和脊髓前角細(xì)胞，臨床表現(xiàn)為呈進(jìn)行性加重的肌肉萎縮、無力及痙攣，60%以上患者于發(fā)病后3年內(nèi)死亡。

ALS的全球發(fā)病率是5～7/10萬，好發(fā)年齡40～60歲，男女發(fā)病比率是1.4～2.5：1，男性發(fā)病率高于女性，此與男性脊髓發(fā)病比例高有關(guān)。

肌萎縮側(cè)索硬化癥以上運(yùn)動神經(jīng)元變性（主要特征為腱反射亢進(jìn)、肌張力增高）和下運(yùn)動神經(jīng)元變性（肌萎縮、肌無力、束顫和腱反射喪失）為主要癥狀與體征。發(fā)病癥狀常不對稱，從發(fā)病部位逐漸進(jìn)展至其他部位，但眼外肌和括約肌多不受累。雖然一些患者可能有輕微的感覺癥狀，但通常感覺系統(tǒng)檢查陰性。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，肌萎縮側(cè)索硬化癥患者認(rèn)知功能保存完好，但隨著神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)等診斷技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能受損亦是肌萎縮側(cè)索硬化癥的常見特征。據(jù)報(bào)道，多達(dá)15%的肌萎縮側(cè)索硬化癥患者發(fā)生額顳葉癡呆（FTD），患者可出現(xiàn)人格改變、易激惹、理解力減退和執(zhí)行功能下降。

目前，對肌萎縮側(cè)索硬化癥的治療仍集中于控制癥狀和維持患者生活質(zhì)量，如呼吸功能和營養(yǎng)支持治療。利魯唑是唯一具有循證依據(jù)、能夠改善病情的治療藥物。。其可能機(jī)制有：阻滯NMDA受體，穩(wěn)定失活的電壓依賴性鈉通道，抑制突觸前谷氨酸的釋放，促進(jìn)細(xì)胞外谷氨酸的攝取。利魯唑?qū)w外培養(yǎng)的運(yùn)動神經(jīng)元和SOD1轉(zhuǎn)基因小鼠都有神經(jīng)保護(hù)作用。利魯唑僅能延緩患者平均的生存期2～3個(gè)月。人們期望能夠?qū)⑸窠?jīng)營養(yǎng)因子應(yīng)用于ALS的治療，然而神經(jīng)營養(yǎng)因子的臨床試驗(yàn)結(jié)果是令人失望的。其它的如抗氧化劑、抗凋亡劑、抗炎性藥物、免疫調(diào)節(jié)劑等只是在動物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)階段。目前尚無有效的預(yù)防或治療ALS疾病的藥物。

3-丁基-l(3H)-異苯并呋喃酮，通用名為丁苯酞，又名芹菜甲素，分子式C₁₂H₁₄O₂，是從芹菜籽中分離出來的一種有效成分，臨床應(yīng)用有消旋丁苯酞和左旋丁苯酞，結(jié)構(gòu)式分別如下：

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丁苯酞為一種多靶點(diǎn)缺血性腦血管病藥物，通過提高腦血管內(nèi)皮NO（一氧化氮）和PGI2（前列環(huán)素）的水平、降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度、抑制谷氨酸釋放、降低花生四烯酸含量、抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等機(jī)制作用于腦缺血所致的多個(gè)病理環(huán)節(jié)。動物藥效學(xué)研究表明，丁苯酞具有較強(qiáng)的抗腦缺血作用；明顯改善缺血腦區(qū)的微循環(huán)和血流量，增加缺血區(qū)毛細(xì)血管數(shù)量；減輕腦水腫，縮小大鼠局部腦缺血的梗死面積；改善腦能量代謝，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡；抑制血栓形成等。臨床研究結(jié)果表明，丁苯酞對缺血性神經(jīng)功能損傷有顯著改善作用，可促進(jìn)患者功能恢復(fù)。臨床應(yīng)用丁苯酞藥物，偶見轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、惡心、腹痛等胃腸道不良反應(yīng)。

甲鈷胺是一種內(nèi)源性的輔酶B12，參與一碳單位循環(huán)，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程中起重要作用?；瘜W(xué)名為：Coα-[α-(5,6-二甲基苯并咪唑基)]-Coβ-甲基鈷酰胺。分子式: C₆₃H₉₁CoN₁₃O₁₄P，分子量: 1344.38，結(jié)構(gòu)式如下：

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