[發明專利]一種腦啡肽酶抑制劑中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201610540043.8
• 申請日: 2016-07-11
• 公開（公告）號: CN107602399B
• 公開（公告）日: 2020-09-25
• 發明（設計）人: 林文清;鄭宏杰;劉小波;高曉鵬;朱劍平;沈陳健
• 申請（專利權）人: 江西東邦藥業有限公司
• 主分類號: C07C227/08
• 分類號: C07C227/08;C07C229/34;C12P13/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種啡肽酶抑制劑中間體的制備方法，該方法以式IV所示化合物為起始物料，經過較少的步驟反應得到目標化合物式I，式I化合物可用于制備啡肽酶抑制劑藥物Sacubtril。其中，R為H、甲基、乙基或其它低級烷基。

技術領域

該發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種啡肽酶抑制劑中間體的制備方法。

背景技術

LCZ696(Entresto，Scheme 1) 是諾華公司開發的一種首創復方新藥。該藥由腦啡肽酶抑制Sacubitril和血管緊張素受體阻斷劑Valasartan以1：1的比例組成，于2015年7月經FDA批準在美國上市，用于治療在有慢性心力衰竭(NYHA類別II-IV)患者中減低對心力衰竭心血管死亡和住院的風險和減少射血分數。該藥安全性好，療效顯著，是治療心衰疾病的重磅藥物，也是過去25年內心衰治療領域的一個偉大突破，具有良好的市場前景。

Scheme1： Entresto 的結構

Sacubtril 的合成方法主要方法有如下幾種：

分成方法一：文獻J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700報道了以 D-酪氨酸為起始原料，經過Suzuki偶聯反應，Witting 反應，氫化等近十步反應得到目標產物的合成線路（Scheme 2）。此方法的缺點是使用價格昂貴的非天然氨基酸、三氟甲磺酸酐及芳硼酸等原料，而且線路比較長，所以產品的成本高，產品價格高。

Scheme 2： Sacubitril 的合成方法一

合成方法二：文獻WO2014/032627報道了以以4-溴聯苯，S-環氧氯丙烷為原料經過格氏反應，光延反應,氧化反應，Witting反應，氫化反應來合成Sacubitril 的新方法（Scheme 3），此線路成本較第一條線路有明顯的優勢，但步驟仍然較長。

Scheme 3： Sacubitril 的合成方法二

合成方法三：文獻WO2011/035569, WO2015/024991報道了不對稱催化氫化反應合成Sacubitril的方法，該線路以4-溴聯苯為原料合成4-聯苯甲醛，再通過Erlenmeyer反應合成脫氫氨酸（Scheme 4），后者再在手性催化劑的催化下與氫氣發生不對稱氫化反應得到關鍵手性中間體。

Scheme 4： Sacubitril 的合成方法三

這條線路具有一定的新穎性，但步驟也較長，合成到終產品也有十余步，而且由于使用了價格昂貴的手性銠催化劑，所以和第二條線路比較而言成本沒有明顯優勢。

發明內容

本發明公開了一種啡肽酶抑制劑中間體的制備方法，具體的說是提供了一種新的啡肽酶抑制劑Sacubitril的制備方法，該方法以式IV所示化合物為起始物料，經過較少步驟得到中間體2-甲基-4-羰基-5-（4’-聯苯基）戊酸或酯（式II化合物），式II化合物再通過：1）手性苯乙胺誘導的還原胺化并脫芐反應，或2）與氨氣發生還原胺化后，再用手性酸拆分，或3）手性釕催化劑催化的還原胺化反應，或4）生物催化方法等方式得到式I化合物。

其中，R為H、甲基、乙基或其它低級烷基。

相比于之前文獻所報道的路線，本發明線路從起始原料到目標產物，再使用目標產物制備啡肽酶抑制劑藥物Sacubitril，整個工藝比之前文獻報道的線路更短，經濟性更高，三廢排放更少，成本低，更具有市場競爭優勢，有利于提高市場占有率，促進本企業及醫藥行業的發展。