[發(fā)明專利]一種治療造血系統(tǒng)增殖性疾病的藥用組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610521900.X
• 申請(qǐng)日: 2016-07-05
• 公開（公告）號(hào): CN107569508A
• 公開（公告）日: 2018-01-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮皓
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇競諾擇生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/7068
• 分類號(hào): A61K31/7068;A61K9/50;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/704
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及阿糖胞苷和蒽環(huán)類抗生素的共包封的新型藥用組合物，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

造血系統(tǒng)增殖性疾病包括白血病、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、等疾病。其中急性髓性白血病(acute myelogenous leukemia，AML)是造血系統(tǒng)增殖性疾病中較多見一類疾病。對(duì)于AML治療，目前國際推薦的治療指南為聯(lián)合“7+3”方案：柔紅霉素90mg/m²或4-去甲氧柔紅霉素12mg/m²聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷。阿糖胞苷(Cytarabine，Ara-C)是細(xì)胞周期性特異抗腫瘤抑制劑，在細(xì)胞分裂的S期顯著的影響細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)，阿糖胞苷轉(zhuǎn)化為阿糖胞苷-5’-三磷酸酯(ara-CTP)作為其活性代謝物。目前認(rèn)為ara-CTP主要通過抑制DNA聚合酶發(fā)揮作用。阿糖胞苷對(duì)于體外培養(yǎng)的多種哺乳動(dòng)物細(xì)胞都具有細(xì)胞毒作用。

安那霉素(annamycin)是新一代蒽環(huán)類抗生素，與其他蒽環(huán)類藥物相比，具有較低的心臟毒性，作為單用藥物已用于急性髓性白血病治療的臨床研究。4-去甲氧柔紅霉素(idarubicin，IDA)是蒽環(huán)類藥物柔紅霉素的衍生物，本品嵌入DNA雙鏈的堿基對(duì)之間，抑制DNA鏈的延伸、復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡。新近發(fā)現(xiàn)，本品還可影響拓?fù)洚悩?gòu)酶II(TopII)的活性。TopII在維持DNA的正常空間結(jié)構(gòu)、保證DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄中具有重要作用。

常規(guī)“7+3”聯(lián)合療法具有有限的療效獲益。其局限在于普通聯(lián)合給藥情況下，一種或多種藥物在到達(dá)病灶位置之前被迅速清除；聯(lián)合給藥情況下，一種藥物配迅速清除而另一種藥物未被迅速清除，藥物組合的比例失效，導(dǎo)致降低藥物組合的治療效果，同時(shí)引起毒性。同時(shí)7+3給藥情況下，阿糖胞苷給藥過程為每天1小時(shí)，連續(xù)7天。這種給藥方式導(dǎo)致住院時(shí)間長、治療支出增加、并發(fā)癥增多等危險(xiǎn)因素增多。

30年以來逐漸確定蒽環(huán)類和阿糖胞苷仍是急性髓性白血病的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療的基石療法。因此有必要結(jié)合先進(jìn)制劑技術(shù)開發(fā)新型藥物組合，顯著改善疾病總體存活，降低毒性，縮短給藥過程，改善給藥順應(yīng)性。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種阿糖胞苷和蒽環(huán)類抗生素的共包封的新型藥用組合物，能使阿糖胞苷和蒽環(huán)類抗生素在體內(nèi)長時(shí)間保持兩者的比例，以發(fā)揮最大的藥物作用。

多組分包封納米脂質(zhì)載體是指將兩種或兩種以上的藥物包封至由磷脂雙分子層構(gòu)成的具有類似細(xì)胞結(jié)構(gòu)的封閉囊泡中所形成的納米脂質(zhì)微粒。構(gòu)成脂質(zhì)載體的成分包括磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油和膽固醇等，這些脂質(zhì)成分無毒、無免疫原性，生物相容性好。藥物被包封在平均粒徑為50nm-1000nm的納米脂質(zhì)微粒中，體內(nèi)半衰期將被大大延長。因此納米脂質(zhì)微粒能夠控制被包封藥物的釋放速度，具有緩釋作用，同時(shí)還能降低藥物的毒性，提高藥物的療效。對(duì)于體內(nèi)易被酶解的藥物，納米脂質(zhì)微粒還能提供對(duì)藥物的保護(hù)作用。納米脂質(zhì)載體不但可以包封水溶性藥物(內(nèi)水相中)，也可以包封脂溶性藥物(雙分子層中)。

不同的藥物在體內(nèi)往往具有不同的半衰期，當(dāng)被多組分包封至納米脂質(zhì)微粒中后，藥物的半衰期與納米脂質(zhì)微粒同步，即多個(gè)藥物通過納米脂質(zhì)微粒載體進(jìn)入體內(nèi)后，在一定時(shí)間內(nèi)擁有非常接近甚至相同的半衰期，將更好地發(fā)揮幾種藥物的協(xié)同作用。同時(shí)納米脂質(zhì)微粒具有緩釋藥物的能力，在降低藥物毒性的基礎(chǔ)上，有望在臨床上實(shí)現(xiàn)以更高的劑量達(dá)到更好的療效，或者更低的劑量實(shí)現(xiàn)相同的療效。

綜合上述內(nèi)容，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明的納米脂質(zhì)微粒組合物由阿糖胞苷、蒽環(huán)類抗生素和納米脂質(zhì)微粒組成，其中阿糖胞苷和蒽環(huán)類抗生素被共包封于納米脂質(zhì)微粒中，納米脂質(zhì)微粒包含一種帶電荷的脂質(zhì)穩(wěn)定劑，有效平均粒徑小于400nm，優(yōu)選小于200nm。其中蒽環(huán)類抗生素優(yōu)選為Annamycin和4-去甲氧柔紅霉素。

本發(fā)明的納米脂質(zhì)微粒組合物，其中所述納米脂質(zhì)微粒的組分包括至少一種磷脂酰膽堿，一種帶電荷的脂質(zhì)穩(wěn)定劑和一種磷脂膜流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑。

磷脂酰膽堿選自蛋黃磷脂酰膽堿(EPC)、氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)或二肉豆蔻酰磷磷脂酰膽堿(DMPC)，優(yōu)選為氫化大豆磷脂酰膽堿和二硬脂酰磷脂酰膽堿。