[發(fā)明專(zhuān)利]4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羥基丁酸甲酯在制備治療銀屑病及白癜風(fēng)藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610510528.2
• 申請(qǐng)日: 2016-06-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107550913B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 左建平;唐煒;林澤民;袁崇生
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所;寧波紫園藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/52
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/52;A61P17/06;A61P17/00
• 代理公司: 北京金信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

本發(fā)明提供4?[9?(6?氨基嘌呤基)]?2(S)?羥基丁酸甲酯在制備治療銀屑病及白癜風(fēng)藥物中的用途，具體而言，本發(fā)明通過(guò)對(duì)用咪喹莫特乳膏誘導(dǎo)銀屑病小鼠的銀屑病皮損面積和疾病嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)觀(guān)察銀屑病樣小鼠皮損的變化情況，及小鼠脾臟中淋巴細(xì)胞比例和皮損組織中細(xì)胞因子的觀(guān)察。在白癜風(fēng)典型病例中采用4?[9?(6?氨基嘌呤基)]?2(S)?羥基丁酸甲酯軟膏治療，獲得了良好的治療效果。結(jié)果顯示，本發(fā)明采用的4?[9?(6?氨基嘌呤基)]?2(S)?羥基丁酸甲酯對(duì)銀屑病及白癜風(fēng)有良好的治療作用，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羥基丁酸甲酯的新用途，本發(fā)明具體為4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羥基丁酸甲酯在制備治療銀屑病及白癜風(fēng)藥物中的用途。

背景技術(shù)

銀屑病是一種常見(jiàn)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，典型臨床表現(xiàn)為邊界清楚的紅斑、皮疹、斑塊、鱗屑，該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病因未明。目前銀屑病治療多以局部治療為主，類(lèi)固醇類(lèi)激素如丁酸氫化可的松、糠酸莫米松等在治療銀屑病中應(yīng)用廣泛，但長(zhǎng)期使用副作用大，影響其廣泛應(yīng)用；他克莫司、卡波三醇等由于其昂貴的價(jià)格也限制了其在臨床上得應(yīng)用。

白癜風(fēng)是一種常見(jiàn)多發(fā)的色素性皮膚病，發(fā)病率為0.1％～2％。該病以局部或泛發(fā)性色素脫失形成白斑為特征，是一種獲得性局限性或泛發(fā)性皮膚色素脫失癥。其病因復(fù)雜，可能與遺傳、自身免疫、神經(jīng)等因素有關(guān)，白癜風(fēng)的發(fā)病與細(xì)胞免疫、體液免疫及相關(guān)細(xì)胞因子有關(guān)。有大量實(shí)驗(yàn)證明，白癜風(fēng)患者常伴隨著免疫抗體和補(bǔ)體水平的異常，提示機(jī)體免疫功能的失衡在白癜風(fēng)的發(fā)病中有著十分重要的作用。

s-腺苷同型半胱氨酸水解酶(S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase,SAHH)是一種細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的酶，它催化水解S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosyl-L-homocysteine，AdoHcy)生成腺苷和同型半胱氨酸(Hcy)。抑制SAHH將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Adohcy的蓄積，從而對(duì)轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)產(chǎn)生反饋性抑制作用。根據(jù)對(duì)酶的抑制機(jī)制不同，SAHH抑制劑分為三型。Ⅰ型、Ⅱ型SAHH抑制劑對(duì)酶活性抑制是不可逆的，由于SAHH在體內(nèi)廣泛存在，不可逆的抑制此酶會(huì)產(chǎn)生毒副作用。這些不可逆型SAHH抑制劑的毒性作用限制了他們作為免疫抑制藥物的進(jìn)一步研發(fā)。Ⅲ型SAHH酶抑制劑對(duì)酶的抑制作用是可逆的，隨著藥物的活性作用減退，酶的活性可以恢復(fù)，因此其毒性作用較小。4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羥基丁酸甲酯就是一個(gè)Ⅲ型SAHH抑制劑，其細(xì)胞毒性低，4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羥基丁酸甲酯在治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)等疾病動(dòng)物模型上表現(xiàn)出良好的治療作用。4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羥基丁酸甲酯具有如下的結(jié)構(gòu)式：

目前尚未有4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羥基丁酸甲酯治療銀屑病及白癜風(fēng)等皮膚疾病的應(yīng)用和報(bào)道，本方法首次發(fā)現(xiàn)4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羥基丁酸甲酯對(duì)銀屑病及白癜風(fēng)的治療作用。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羥基丁酸甲酯在制備治療銀屑病和/或白癜風(fēng)的藥物中的用途。另外，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)通過(guò)局部給藥的方式，可以提高4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羥基丁酸甲酯治療銀屑病及白癜風(fēng)的療效和便捷性，降低不良反應(yīng)。

所述的制備治療銀屑病和/或白癜風(fēng)的藥物可以為含有4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羥基丁酸甲酯的軟膏劑、明膠劑或口服制劑等。

本發(fā)明所述的4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羥基丁酸甲酯對(duì)小鼠類(lèi)銀屑病模型及白癜風(fēng)發(fā)生、發(fā)展的抑制作用在本發(fā)明首次公開(kāi)。

附圖說(shuō)明