[發明專利]具有突變型異檸檬酸脫氫酶抑制活性的化合物、其制備方法及用途

在審

• 申請號: 201610506631.X
• 申請日: 2016-06-30
• 公開（公告）號: CN107556366A
• 公開（公告）日: 2018-01-09
• 發明（設計）人: 江磊;耿美玉;鄭乾剛;黃敏;萬惠新;唐帥;付賢磊;蘭小晶;曹建華;丁健
• 申請（專利權）人: 上海海和藥物研究開發有限公司;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;C07K5/062;C07D213/56;A61K38/05;A61K31/4409;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司31266
• 代理人: 馬莉華,陸鳳

1.一種式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物或前藥，

其中，

W₁、W₂各自獨立地選自N或CR_b；

W和W′分別獨立地選自CR_aR_b；

R_a選自H、C₁-C₆烷基；

R_b選自H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、氰基、苯基、C1-C6烷氧基；

n為1、2、3、4或5；n’為0或1；

R₁為取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8環烷基-C1-C4烷基、取代或未取代的4-8元雜環基、取代或未取代的4-8元碳環基、取代或未取代的C5-20芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基；其中，所述的雜環基或雜芳基包含1-3個選自下組的雜原子：N、O、S或P；

R₂為取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的5-10元芳基并雜環基，其中，所述的雜芳基包含1-3個選自下組的雜原子：N、O或S；所述的芳基并雜環基包含1-3個選自下組的雜原子：N、O或S；

R₃為鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、氰基、羥基、取代或未取代的5-10元芳基；

R₄為-(CH₂)_mR₁₁；

其中，m為0-5的整數；優選為0-3的整數；

R₁₁為取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的5-10元雜環基；其中；X選自O、N或S；m為0-5的整數；Rc選自H、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代的5-10元芳基；Rd選自H、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基；或者Rc與Rd相連形成4-8元飽和或不飽和的雜環基或雜芳基；其中，所述的雜芳基包含1-4個選自如下的雜原子：N、O、S或P；所述的雜環基包含1-4個選自下組的雜原子：N、O、S或P；

上述的任一“取代”指基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：-D、鹵素、-OH、-NO₂、-NH₂、-N(未取代的C1-C6烷基)₂、-CN、未取代或鹵代的C1-C8烷基、未取代或鹵代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、未取代或鹵代的C3-C8環烷基、未取代或鹵代的C3-C8環烷基-C1-C8烷基、未取代或鹵代的C1-C8烷氧基、未取代或鹵代的C1-C6烷基羰基、未取代或鹵代的C1-C6烷氧基羰基、異羥肟酸基、未取代或鹵代的5～8元芳基、未取代或鹵代的5～8元雜芳基、未取代或鹵代的4～8元飽和雜環或碳環；其中，所述的雜芳基包含1-4個選自下組的雜原子：N、O或S，所述的雜環包含1-4個選自下組的雜原子：N、O或S。

2.如權利要求1所述的式I化合物，其特征在于，R₂選自下組：其中Rm選自H、D、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。

在另一優選例中，R₄為-(CH₂)_mR₁₁；m優選為0、1或2。

3.如權利要求1所述的式I化合物，其特征在于，R₁₁選自下組：其中，X為O或N；V1、V2和V3分別選自CRa或N；m為0-4的整數；Ra選自H、C₁-C₆烷基、鹵素、氰基；Rc選自H、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代的5-10元芳基；Rd選自H、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基；其中，所述的雜芳基包含1-4個選自如下的雜原子：N、O或S；所述的雜環基包含1-4個選自下組的雜原子：N、O或S。