[發明專利]用于預防和/或治療肝損傷的VVYP

有效

• 申請號: 201610503384.8
• 申請日: 2016-06-30
• 公開（公告）號: CN107551258B
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發明（設計）人: 金一;王日康;孫勇兵;楊世林
• 申請（專利權）人: 江西本草天工科技有限責任公司
• 主分類號: A61K38/07
• 分類號: A61K38/07;A61P1/16;A61P35/00;A61P39/02
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 劉偉

本發明涉及序列Val?Val?Tyr?Pro所示的肽在制備預防和/或治療肝損傷的藥物中的用途以及在制備降低轉氨酶的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及VVYP(即，序列Val-Val-Tyr-Pro所示的肽)在制備預防和/或治療肝損傷的藥物中的用途。

背景技術

近年來，病毒感染、藥物、化學毒物(如環境中的化學污染物等)、酗酒等因素引起的肝損傷，正越來越嚴重地危害人們的身體健康。肝損傷會誘發肝炎、肝硬化甚至肝癌，嚴重影響生活質量和健康水平。中國是世界公認的肝炎大國，約有1.3億的肝炎病毒攜帶者。中國經濟快速發展帶來的環境污染，飲酒消費的不斷增大，藥物不合理使用和濫用，由此產生的化學性、酒精性和藥物性肝損傷在我國有逐年增加的趨勢。因此治療肝損傷藥物有著巨大的市場需求。

肝損傷通常會引起血清谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)的升高，降低轉氨酶水平是緩解和治療肝損傷，修復肝功能的重要手段。ALT以肝臟細胞含量最高,主要分布于細胞漿水溶性部分,少量存在于線粒體中,AST主要分布于心肌，其次為肝臟、骨骼肌和腎臟等組織中，在肝臟細胞中約有80％以上存在于線粒體，在輕、中度肝損傷時,以ALT升高為明顯,ALT升高遠大于AST升高，當嚴重肝細胞損傷時,線粒體受損,可導致線粒體內的酶被釋放入血,此時以AST升高更明顯,血清中AST/ALT比值升高。由酒精和藥物代謝過程中產生的自由基可損傷線粒體膜脂質，導致線粒體AST外泄。

目前降低轉氨酶的臨床一線用藥雙環醇，是聯苯雙酯結構類似物，具有很好的保肝作用和一定的抗乙肝病毒活性，它對四氯化碳(CCl₄)、D-氨基半乳糖和對乙酰氨基酚引起的肝損傷以及卡介苗加脂多糖引起的小鼠免疫性肝炎均有降低轉氨酶的作用。但是臨床應用發現，雙環醇對ALT水平的降低作用遠大于AST，患者服用雙環醇后，ALT水平顯著降低，AST水平不降甚至出現升高的現象，使得谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶的比值升高。經過大量臨床應用之后，很多醫生僅將雙環醇用于輕度肝損傷患者，主要治療ALT水平的升高。雙環醇的水溶性非常差，口服生物利用度低且波動大，不能制成注射劑，病毒株產生耐藥現象等。主要降低ALT水平和差的水溶性限制了雙環醇的臨床使用，臨床上針對保護肝線粒體從而降低AST水平的藥物有待開發。目前用于治療重度肝損傷的藥物，較常用的有靜脈給藥的甘利欣、甘草酸制劑，細胞膜保護劑多稀磷脂酰膽堿等，這些化學藥物有一定的副作用，且遠期治療效果差，此外，重度肝損傷時，肝臟對許多藥物的清除能力下降，使用藥物過多易造成肝損傷，因此尋找更好降酶效果且毒性低的肝修復藥物迫在眉睫。

Val-Val-Tyr-Pro肽(即，VVYP，其中，Y代表：L-酪氨酸；V代表：L-纈氨酸；P代表：L-脯氨酸)在日本多項專利文獻中均有報道：Val-Val-Tyr-Pro肽具有抑制血中甘油三酯濃度作用，可預防或治療人或動物的肥胖癥、高血脂癥及其并發的高血壓癥和動脈硬化等循環器官類疾病(特開平9-255698)。此外，Val-Val-Tyr-Pro肽具有降低處于高血糖狀態的受試者血糖水平的作用，可用于預防或治療由高血糖引起的疾病(特表2008-519758)。除此之外，Val-Val-Tyr-Pro肽具有抑制處于高膽固醇狀態或該前階段的患者的膽固醇再上升的作用，可用于預防或治療由于膽固醇再上升導致的高膽固醇狀態引起的病態或疾患，并且Val-Val-Tyr-Pro肽具有降血壓作用(2007-137816)。在中國專利文獻中也有報道，Val-Val-Tyr-Pro肽具有抗緊張、不安、應急力低下等功能作用(CN 101633945A)。

但現有技術中沒有關于Val-Val-Tyr-Pro肽對預防和治療肝損傷保護作用中的記載。

發明內容