[發明專利]牛磺酰胺鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201610492194.0
• 申請日: 2016-06-29
• 公開（公告）號: CN106008283B
• 公開（公告）日: 2018-03-16
• 發明（設計）人: 胡國宜;胡錦平;吳建華;薛建偉;汪士金;錢王科;魯煒;閔彐峰
• 申請（專利權）人: 常州市陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07C303/38
• 分類號: C07C303/38;C07C311/32;C07C303/02;C07C309/83;C07C303/22;C07C309/15
• 代理公司: 常州市江海陽光知識產權代理有限公司32214
• 代理人: 孫曉暉

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及一種牛磺酰胺鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

牛磺酰胺鹽酸鹽的化學名稱為2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽，是一種應用廣泛的非抗生素類抗感染藥物，其結構式如式1所示：

。

現有制備牛磺酰胺鹽酸鹽的路線如下：

。

該路線是以牛磺酸（式2化合物）為起始原料，依次經氨基保護、氯化、氨解、脫保護、成鹽五步反應制得，該路線的的不足在于：（1）采用鄰苯二甲酸酐進行氨基保護反應溫度較高，需要在110℃以上，而且需要采用毒性較大的水合肼進行脫保護，安全性較低；（2）采用五氯化磷進行氯化反應不僅導致后處理困難，而且環境污染較大。

發明內容

本發明的目的在于解決上述技術問題，提供一種反應溫和、安全性較高、綠色環保、適合工業化大生產的牛磺酰胺鹽酸鹽的制備方法。

實現本發明上述目的的技術方案是：一種牛磺酰胺鹽酸鹽的制備方法，它是以牛磺酸為起始原料，先經氨基保護反應得到化合物3，然后經氯化反應得到化合物4，再經氨解反應得到化合物5，最后經脫保護和成鹽得到牛磺酰胺鹽酸鹽。

所述氨基保護反應采用的氨基保護基團為氯甲酸芐酯。

所述氨基保護反應是在堿性催化劑的存在下進行的；所述堿性催化劑為氫氧化鈉。

所述氨基保護反應是在水中進行的。

所述氨基保護反應溫度為0～30℃，優選為0～20℃，更優選為5～15℃。

所述氯化反應采用的氯化試劑為氯化亞砜。

所述氯化反應溫度為60～70℃。

所述氨解反應是在四氫呋喃中由濃氨水進行。

所述氨解反應溫度為0～30℃，優選為0～20℃，更優選為5～15℃。

所述脫保護和成鹽為同時進行或者先后進行，優選為同時進行。

所述同時進行是指將化合物5加入到鹽酸中，升溫至回流，得到牛磺酰胺鹽酸鹽。

所述鹽酸的濃度為5～37wt%。

本發明具有的積極效果：

（1）本發明的氨基保護反應條件溫和，而且脫保護無需毒性試劑，安全性較高。

（2）本發明的氯化反應后處理簡單，綠色環保。

（3）本發明將成鹽與脫保護同時進行，不僅簡化了工藝，而且降低了生產成本。

（4）本發明的四步反應總收率可達80%以上，產物純度可達99%以上，適合工業化大生產。

具體實施方式

（實施例1）

本實施例的牛磺酰胺鹽酸鹽的制備方法，具有以下步驟：

①向反應瓶中加入80g的牛磺酸（0.64mol）、160g的水、93.4g濃度為27.4wt%的氫氧化鈉溶液以及80mL的四氫呋喃，攪拌下降溫至5±2℃，在該溫度下滴加115g的氯甲酸芐酯（0.67mol），約1h滴完，繼續滴加93.4g濃度為27.4wt%的氫氧化鈉溶液，滴完在10±2℃的溫度下保溫反應，2h后反應完全，得到芐氧羰基氨基乙基磺酸。

減壓濃縮四氫呋喃，乙酸乙酯（200mL×2）萃取，向水相中加入500mL的甲苯，升溫至回流并分水，至無水滴分出，直接用于下步反應。

反應式如下：

。

②氮氣保護下，向步驟①的反應體系中加入5mL的DMF，升溫至65±2℃，在該溫度下緩慢滴加152g的氯化亞砜（1.28mol），約0.5h滴完，在該溫度下保溫反應5h。

反應結束后，降溫至55±2℃，減壓濃縮甲苯，抽濾，干燥，得163.3g的棕色固體化合物4芐氧羰基氨基乙基磺酰氯，收率為91.9%（以牛磺酸計）。

反應式如下：

。

③向反應瓶中加入120mL的濃氨水（3.12mol），攪拌下降溫至5±2℃，在該溫度下滴加含有150.7g化合物4（0.543mol）的150mL四氫呋喃溶液，約0.5～1h滴完，然后在10±2℃的溫度下保溫反應2h。

反應結束后，減壓濃縮四氫呋喃，抽濾，濾餅溶于224mL甲醇，控溫20℃打漿2h，抽濾，干燥，得133.9g類白色固體化合物5芐氧羰基氨基乙基磺酰胺，收率為95.6%。

反應式如下：

。

④向反應瓶中加入108.1g的化合物5（0.42mol）、162mL的水以及162mL的濃鹽酸（37wt%），升溫至回流反應1h。