[發(fā)明專利]一種帕洛諾司瓊口腔膜劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610487192.2
• 申請(qǐng)日: 2016-06-28
• 公開（公告）號(hào): CN105997955B
• 公開（公告）日: 2017-09-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱海健;凌榕鑌;羅晴;葉英
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 力品藥業(yè)（廈門）有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/70
• 分類號(hào): A61K9/70;A61K31/473;A61K47/10;A61K47/38;A61K47/26;A61K47/44;A61P1/08
• 代理公司: 廣州勝沃園專利代理有限公司44416
• 代理人: 張帥

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及的是醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥物制劑，具體涉及一種以薄膜形式通過口腔粘膜或舌下黏膜釋放帕洛諾司瓊的藥物制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的頭號(hào)殺手。化療是治療腫瘤病的主要的手段。化療引起的惡心、嘔吐是癌癥患者最常見的不良反應(yīng)之一。嚴(yán)重的嘔吐可導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)失調(diào)、衰弱，甚至使患者拒絕再次治療。目前主要使用的止吐藥格拉司瓊是5-羥色胺拮抗劑。

帕諾洛司瓊(Palonosetron Hydrochloride)是一種高效、高選擇性的5-HT3受體拮抗劑，與傳統(tǒng)5-HT3受體拮抗劑相比，具有療效高、作用時(shí)間長(zhǎng)、用量小、不良反應(yīng)少、耐受性好的優(yōu)點(diǎn)。

瑞士Helsinn Healthcare成功開發(fā)了帕諾洛司瓊注射劑，并于2003年7月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。上市后很快便成為預(yù)防惡心和嘔吐的首選藥物。目前，上市的帕洛諾司瓊制劑還有膠囊劑和噴霧劑。盡管注射劑具有很多臨床價(jià)值和優(yōu)勢(shì)，但是注射劑顯然存在著有關(guān)活性藥物的穩(wěn)定性和儲(chǔ)存周期的特殊問題。注射劑不便于患者自行用藥，并且會(huì)增加污染和人為錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)。使用膠囊劑時(shí)，患者會(huì)因?yàn)檫@些藥物誘發(fā)的嘔吐或惡心將胃內(nèi)容物、化療藥物嘔吐出來，而使藥效減弱。還有些患者因吞咽困難而可能無法使用而使用膠囊。

因此，需要開發(fā)一種具有高生物利用度和較低副作用的帕洛諾司瓊藥物制劑。

發(fā)明內(nèi)容

為了滿足臨床患者的使用需求，發(fā)明人通過采用帕洛諾司瓊口腔膜劑，能夠使患者使用無創(chuàng)、無痛、方便的膜劑；其他優(yōu)勢(shì)還有藥物吸收快，起效快；藥物不需要通過胃腸道，從而避免藥物嘔吐影響藥物生物利用度。

本發(fā)明的發(fā)明人開發(fā)了一種通過口腔黏膜或舌下黏膜給藥的帕洛諾司瓊藥物制劑，該制劑具有較高的生物利用度。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物制劑是一種口腔膜劑形式。本發(fā)明的帕洛諾司瓊口腔膜劑外觀均勻完整，厚薄一致，色澤均勻，無氣泡，藥品質(zhì)量穩(wěn)定，該口腔膜劑能迅速粘附于口腔黏膜，能增加藥物與口腔粘膜接觸時(shí)間并促進(jìn)藥物吸收，使藥物獲得較高的生物利用度。本發(fā)明的制劑使得帕洛諾司瓊可以通過一種口腔黏膜給藥或者舌下給藥。口腔上皮細(xì)胞是一個(gè)相對(duì)滲透非角化組織，組織內(nèi)的血管直接連接頸靜脈。

本發(fā)明的藥物制劑是通過將所述藥物制劑貼附于受試者的口腔黏膜，或者舌下，通過口腔黏膜或舌下給藥。該藥物制劑是通過口腔粘膜被吸收并進(jìn)入到血液中。本發(fā)明的藥物制劑可以避開消化系統(tǒng)，經(jīng)口腔黏膜或舌下吸收可在幾分鐘內(nèi)進(jìn)入到血液，發(fā)揮療效。

本發(fā)明的藥物制劑具有良好的水溶性，在水中5分鐘內(nèi)就可完全溶解，并通常在3，2，1分鐘內(nèi)溶解。本發(fā)明的藥物制劑具有良好的生物利用度。本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選劑型是膜劑，所述膜劑的重量為10-80mg，優(yōu)選20-50mg。

本申請(qǐng)中使用的“約”，是指在限定范圍的±10％內(nèi)。

除非另有規(guī)定，“％”在本申請(qǐng)中指的是重量百分比％(w/w)。

本發(fā)明的藥物制劑，包含0.1-25％(w/w)帕洛諾司瓊，50-86.9％一種或多種成膜劑，1-8％(w/w)一種或多種增塑劑，5-25％(w/w)的一種或多種粘合劑，以及0.5-2％一種或多種促滲透劑。

所述藥物制劑中的活性成分是帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如，帕洛諾司瓊鹽酸鹽。所述藥物制劑中帕洛諾司瓊的量約為0.005-28mg，優(yōu)選約0.05-20mg，或約0.1-15mg。所述藥物制劑中帕洛諾司瓊的含量一般約為0.005-35％，優(yōu)選0.05-35％，0.1～35％，0.2-30％，0.5-25％，或1-20％(w/w)。

本發(fā)明藥物組分是通過口腔粘膜或舌下粘膜給藥，膜劑需要達(dá)到合適的載藥需求。理想的膜不能太脆，在接觸唾液時(shí)膜劑能夠快速釋放藥物。另外成膜材料與帕洛諾司瓊需具有很好的相容性。本發(fā)明所述藥物制劑選用的的成膜材料包括羥丙甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，黃原膠，果膠，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚環(huán)氧乙烷，海藻酸鈉和殼聚糖等。優(yōu)選低粘度的羥丙基纖維素,低粘度的羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素的混合物，其中羥丙基纖維素粘度范圍在300-600mPa.s(10％)，羥丙甲基纖維素粘度范圍在3-50mPa.s(2％)，成膜材料的用量約為40-90％(w/w)，或45-90％(w/w)，使用所述成膜材料制備的膜劑柔韌性和粘附性都很好。