[發明專利]布舍瑞林或戈舍瑞林的制備方法

有效

• 申請號: 201610485117.2
• 申請日: 2016-06-28
• 公開（公告）號: CN107540727B
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發明（設計）人: 姚志軍;聶濤;宓鵬程;陶安進;袁建成
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07K7/23
• 分類號: C07K7/23;C07K1/16;C07K1/10;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 郎堅

1.一種布舍瑞林或戈舍瑞林的制備方法，步驟如下：

1)以2-CTC樹脂為載體，制備Fmoc-Pro-樹脂；

2)以固相合成方法制備全保護9肽樹脂Pyr-His(Trt)-Trp-Ser(Trt)-Tyr(Bzl)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO₂)-Pro-樹脂；

3)裂解全保護9肽樹脂，得到全保護9肽Pyr-His(Trt)-Trp-Ser(Trt)-Tyr(Bzl)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO₂)-Pro-OH；

4)將全保護9肽與鹽酸一乙胺在偶聯劑的作用下得到全保護布舍瑞林，或將全保護9肽與鹽酸氨基脲在偶聯劑的作用下得到全保護戈舍瑞林；

5)將全保護布舍瑞林或全保護戈舍瑞林在溶劑Z中進行鈀碳催化的氫解反應，反應完畢后濾除鈀碳，得到布舍瑞林溶液或戈舍瑞林溶液；

6)布舍瑞林溶液或戈舍瑞林溶液經過純化，凍干得到布舍瑞林或戈舍瑞林；

其中，步驟5)中的溶劑Z為5％吡啶鹽酸鹽的甲醇溶液或85～95％的醋酸水溶液；

步驟5)中的反應的溫度為58℃-65℃；反應時間為2-5小時。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟1)制備中Fmoc-Pro-樹脂是由Fmoc-Pro-OH與DIPEA活化，然后加入取代度0.6～1.0mmol/g的2-CTC樹脂中進行偶聯，反應完畢用甲醇封閉樹脂20分鐘獲得。

3.根據權利要求1-2任一項所述的制備方法，其中，步驟2)中所述的固相合成方法為Fmoc固相多肽合成方法，以Fmos保護氨基的氨基酸逐一合成。

4.根據權利要求3所述的制備方法，Fmoc固相多肽合成方法選用的偶聯劑為DIPCDI+A或者DIPEA+A+B，其中，A選自HOBt、HOAt或其組合，B選自PyBOP、PyAOP、HATU、HBTU、TBTU或其至少兩種的組合。

5.根據權利要求4所述的制備方法，偶聯劑中各成分的比例以摩爾比例計為DIPCDI:A＝1：0.8-1.5，DIPEA:A:B＝2：0.8-1.5：0.8-1.5；所述Fmoc保護氨基的氨基酸為Fmoc-Arg(NO₂)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(Bzl)-OH、Fmoc-Ser(Trt)-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-His(Trt)-OH和Pyr-OH。

6.根據權利要求5所述的制備方法，偶聯劑中各成分的比例以摩爾比例計為DIPCDI:A＝1.2:1.1，DIPEA:A:B＝2.0:1.1:1.0。

7.根據權利要求1-2任一項所述的制備方法，其中，步驟3)中裂解所用試劑為1～3％的TFA/DCM溶液，裂解時間為2～3小時。

8.根據權利要求7所述的制備方法，所述TFA和DCM的體積比為1：45-55。

9.根據權利要求7所述的制備方法，所述TFA和DCM的體積比為1：48-50。

10.根據權利要求7所述的制備方法，所述TFA和DCM的體積比為1：49。

11.根據權利要求7所述的制備方法，裂解完成后還包含以乙醚進行沉淀，分離沉淀，并以乙醚洗滌的步驟。

12.根據權利要求1-2任一項所述的制備方法，其中，步驟4)中的偶聯劑為EDCI和NMM。

13.根據權利要求1-2任一項所述的制備方法，其中，步驟6)中的純化方法為高效液相法。