[發明專利]預防或治療關節置換靜脈血栓藥物阿哌沙班的制備方法有效
| 申請號： | 201610480815.3 | 申請日： | 2016-06-27 |
| 公開（公告）號： | CN106117200B | 公開（公告）日： | 2018-02-02 |
| 發明（設計）人： | 張士偉;李玉國 | 申請（專利權）人： | 張士偉;李玉國 |
| 主分類號： | C07D471/04 | 分類號： | C07D471/04 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 277700 山*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 預防 治療 關節 置換 靜脈 血栓 藥物 阿哌沙班 制備 方法 | ||
1.預防或治療關節置換靜脈血栓藥物阿哌沙班的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：
1）將對甲氧基苯肼與乙醛酸乙酯在堿存在下溴化亞銅催化反應，反應結束后，過濾，濾液中加入硼烷二甲基硫醚絡合物，然后再加入式I所示的化合物進行攪拌混合反應至式I所示的化合物反應完全，得反應混合物L；乙醛酸乙酯與對甲氧基苯肼、堿、溴化亞銅、硼烷二甲基硫醚絡合物、式I所示的化合物的用量摩爾比為1：1.2~1.5：2~3：0.1~0.2：1.5~1.8：0.7~0.9；
2）將步驟1）得到的反應混合物L在酸性條件下攪拌，得到1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
3）將步驟1）得到的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯進行氨解得到阿哌沙班；
所述堿為哌啶或四氫吡咯；步驟1）催化反應的溫度為35~45℃，硼烷二甲基硫醚絡合物和式I所示的化合物的加入溫度為20~25℃，拌混合反應的溫度為60~80℃，催化反應和攪拌混合反應的溶劑均為DMF；
。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，乙醛酸乙酯與對甲氧基苯肼、堿、溴化亞銅、硼烷二甲基硫醚絡合物、式I所示的化合物的用量摩爾比為1：1.5：2：0.2：1.6：0.8。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1）的催化反應中還包括加入4?分子篩；按重量計，所述4?分子篩的加入量為乙醛酸乙酯重量的0.8~1.3倍。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1）式I所示的化合物的加入方式為滴加式I所示的化合物的DMF溶液。
5.根據權利要求1-4中任意一項所述的方法，其特征在于，攪拌混合反應在保護氣體存在下進行，所述保護氣體為氮氣、氦氣或氬氣。
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