[發(fā)明專(zhuān)利]沃拉帕沙中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610480060.7
• 申請(qǐng)日: 2016-06-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107540564B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-05-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉飛;劉彥龍;豐巍偉;王小寧;胡中元
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C227/16
• 分類(lèi)號(hào): C07C227/16;C07C227/04;C07C229/46;C07C51/347;C07C59/245;C07C201/12;C07C205/55;C07C269/06;C07C269/04;C07C271/24;C07D307/92
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• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明屬于有機(jī)合成和藥物合成領(lǐng)域，涉及沃拉帕沙的中間體的制備方法。本發(fā)明的制備方法，通過(guò)將外消旋的(E)?3?(5?氨基環(huán)己?1?烯?1?基)丙烯酸或其酯類(lèi)化合物與D?蘋(píng)果酸反應(yīng)，拆分得到光學(xué)純的(R,E)?3?(5?氨基環(huán)己?1?烯?1?基)丙烯酸或其酯類(lèi)D?蘋(píng)果酸鹽，再將該化合物轉(zhuǎn)化為(R,E)?3?(5?((乙氧羰基)氨基)環(huán)己?1?烯?1?基)丙烯酸，該中間體再轉(zhuǎn)化為沃拉帕沙的后續(xù)中間體。本發(fā)明的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)的方法相比，收率顯著提高，且原料容易獲得，生產(chǎn)成本低，制備簡(jiǎn)單易操作，反應(yīng)試劑對(duì)環(huán)境友好，明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成和藥物合成領(lǐng)域，涉及沃拉帕沙(Vorapaxar)的中間體的制備方法。

背景技術(shù)

沃拉帕沙(Vorapaxar)是由默沙東公司開(kāi)發(fā)的一種蛋白酶激活受體-1(PAR-1)拮抗劑，該藥的口服片劑已在美國(guó)上市，商品名為Zontivity，每片含有2.5mg的硫酸沃拉帕(vorapaxar sulfate)，用于既往心肌梗死(MI)或外周動(dòng)脈疾病(PAD)患者的血栓性心血管事件的降低。

硫酸沃拉帕沙的化學(xué)名為：N-[(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-[(1E)-2-[5-(3-氟苯)-2-吡啶基] 乙烯基]十二氫-1-甲基-3-氧代萘[2,3-c]呋喃-6-基]-氨基甲酸乙酯硫酸鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示

沃拉帕沙含有多個(gè)手性中心，因此合成過(guò)程中需要將反應(yīng)得到的某些外消旋體中間體進(jìn)行分離，得到光學(xué)純的中間體化合物，以進(jìn)一步進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)。

CN101137636A公開(kāi)了如下方法：

上述方法中，將中間體1制備成中間體2，經(jīng)過(guò)如下反應(yīng)過(guò)程步驟：1)中間體1與對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)20小時(shí)；2)與NaCNBH₃反應(yīng)2天；3)與氯甲酸乙酯反應(yīng)得到外消旋的中間體 2，將外消旋的中間體2通過(guò)制備型手性HPLC將外消旋產(chǎn)物拆分，得到的中間體2，中間體 2再進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)得到中間體8。該方法操作繁瑣，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，得到的外消旋的中間體2收率僅26％，還需將外消旋產(chǎn)物通過(guò)制備型手性HPLC進(jìn)一步拆分，難以適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。

針對(duì)現(xiàn)存的工藝缺陷，開(kāi)發(fā)出工藝簡(jiǎn)潔、綠色環(huán)保、收率高、純度高且適用于工業(yè)化生產(chǎn)的工藝技術(shù)，對(duì)沃拉帕沙的合成和經(jīng)濟(jì)社會(huì)效益的提高有著重要的現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容

一方面，本發(fā)明提供一種式Ⅱ化合物的制備方法，包括：式Ⅰ化合物與D-蘋(píng)果酸在溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)得到式Ⅱ化合物，

其中R選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地被一種或多種下述取代基取代：鹵素、低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、鹵素取代的環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵素取代的低級(jí)烷硫基和任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基取代的芳基或雜芳基；

優(yōu)選的，R選自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₆環(huán)烷基、C₃-C₆雜環(huán)烷基、6-10元芳基和5-10元雜芳基，其中上述基團(tuán)任選地被一種或多種下述取代基取代：鹵素、低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、鹵素取代的環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵素取代的低級(jí)烷硫基和任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基取代的芳基或雜芳基；