[發明專利]一種分子內交叉脫氫偶聯制備香豆素并雜芳環類化合物及其衍生物的方法

有效

• 申請號: 201610474819.0
• 申請日: 2016-06-24
• 公開（公告）號: CN107540678B
• 公開（公告）日: 2021-12-07
• 發明（設計）人: 徐明華;陳雯雯;程超
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D491/048
• 分類號: C07D491/048;C07D493/04;C07D493/14
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 陸鳳;馬莉華

本發明涉及一種分子內交叉脫氫偶聯制備香豆素并雜芳環類化合物及其衍生物的方法，具體地，本發明利用鈀催化的式Ia化合物分子內脫氫交叉偶聯反應制備得到了式I所示的香豆素并雜芳環類化合物，其中，各基團的定義如說明書中所示。本發明方法的反應條件溫和，操作簡便，原子經濟性高，具有廣泛的底物適用性，能夠高產率地制備得到多官能團取代的香豆素并雜芳環類化合物及其衍生物。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體地，本發明提供了一種分子內交叉脫氫偶聯制備香豆素并雜芳環類化合物及其衍生物的方法。

背景技術

香豆素(coumarin)是順式鄰羥基桂皮酸內酯類化合物，其結構中具有苯駢α-吡喃酮母核的基本骨架特征。香豆素及其衍生物大多數都具有生物學和生理學活性，如抗真菌、抗凝血、抗HIV和抗AD活性，因此被廣泛應用于醫藥工業、香料工業、食品工業和農業中。特別是某些香豆素并雜芳環類化合物具有獨特的抗HIV、抗腫瘤、抗丙肝等活性，例如香豆素并苯并呋喃結構的植物雌激素香豆雌酚(Coumestrol)(結構見下式)除了可用作抗生育藥，還具有抗真菌和抑制過氧化物酶的活性；而另一具有同樣并環結構的蟛蜞菊內酯(Wedelolactone)(結構見下式)具有抗肝毒活性、抗蛇毒作用和消炎活性，同時還是5-脂肪氧化酶和胰蛋白抑制劑；此外香豆素并吲哚結構的化合物(indole[3,2-c]coumarin)(結構見下式)也被發現具有抑制腫瘤血管生長的功效。

傳統有機合成化學構建新的C-C鍵都需要使用官能團化的反應底物。比如過渡金屬催化的Heck反應、Suzuki-Miyaura偶聯反應、Stille偶聯反應和Sonogashira偶聯反應等，都需要對底物進行鹵化或金屬化等預活化步驟。而非活潑化學鍵(如C-H鍵)的直接官能團化構筑C-C鍵則省去了一步甚至多步制備官能團化的反應底物，縮短了合成步驟，簡化了合成路線，大大提高了反應效率和原子經濟性，可以更為高效地構建目標化合物，同時也符合綠色化學的概念。

交叉脫氫偶聯(cross-dehydrogenative coupling，簡稱CDC)反應就是直接利用不同反應底物中的C-H鍵，在氧化條件下進行交叉脫氫偶聯反應形成新的C-C鍵。該反應避免了反應底物的預先官能化，是構建新的C-C鍵簡潔、高效的合成路徑，原子利用率高、對環境友好。

鑒于目前已報道的香豆素并雜芳環類化合物的合成方法相對較為局限，大多需要多步官能團轉化，反映條件苛刻且官能團容忍度較差，因此發展快速、高效地制備多取代香豆素并雜芳環結構的多環化合物及其衍生物的方法，尤其是具有廣泛底物適應性，且兼備對環境友好，高原子經濟性的新方法，在藥物合成上具有重要的意義和實用價值，同時也是該領域迫切需要的。

發明內容

本發明的目的是提供一種分子內直接交叉脫氫偶聯制備香豆素并雜芳環類化合物及其衍生物的方法。

本發明的第一方面提供了一種制備式I化合物的方法，包括步驟：

(i)在惰性溶劑中，在鈀催化劑、氧化劑和任選的堿存在下，將式Ia化合物進行分子內交叉脫氫偶聯反應，從而形成式I化合物；

各式中，