[發明專利]一種環肽類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610471719.2
• 申請日: 2016-06-24
• 公開（公告）號: CN106117311B
• 公開（公告）日: 2018-04-13
• 發明（設計）人: 劉繼東;唐海;宋少江;楊宇春
• 申請（專利權）人: 沈陽興齊眼藥股份有限公司
• 主分類號: C07K5/12
• 分類號: C07K5/12;C07K7/64;C07K1/16;C07K1/20;C07K1/14;C07K1/06;A61K38/12;A61P29/00;A61P31/04
• 代理公司: 北京遞進知識產權代理事務所(特殊普通合伙)11414
• 代理人: 田豐

技術領域

本發明屬于化學藥物領域，涉及一種環肽類化合物及其制備方法和應用。

技術背景

魚腥草為三白草科蕺菜屬植物蕺菜(Houttuynia cordata Thunb.)的新鮮全草或干燥地上部分，早在《本草綱目》和《新修本草》中便有記載。魚腥草味辛、微寒、歸肺經，具有清熱解毒、利尿通淋、止血、祛痰止咳、鎮痛等多種功效。現代藥理實驗研究表明魚腥草具有抗菌、抗炎、抗病毒等作用，臨床上用于呼吸系統疾病、消化系統疾病、婦科疾病等的治療，被譽為一種天然的抗生素。魚腥草早已被國家衛生部正式確定為藥食同源的極具開發潛力的資源之一。魚腥草的揮發油類成分也已被證明為具有顯著的抗菌活性的有效成分，其中魚腥草素(癸酰乙醛)及其合成衍生物已被開發成藥物應用于臨床，如用于治療慢性支氣管炎及其他上呼吸道感染性疾病的魚腥草素鈉片。

環肽類化合物廣泛存在于各種生命物質中，并且是一類具有多種生物活性的物質，如具有抗菌、抗腫瘤、抗病毒、子宮收縮等活性。天然環肽主要由常見氨基酸組成，較線型多肽有更為穩定的結構，因此具有多種生理功能和醫藥價值。第一個被報道的天然環肽是從細菌中被分離得到的，命名為Gramicidin S，并且實驗證明其對G⁺菌有很好的抗菌活性。隨后人們便開啟了對環肽類物質的深入研究，從微生物、植物以及海洋生物等生物中陸續分離到很多具有生物活性的特殊結構的環肽類化合物。例如，從土壤絲狀真菌發酵液中分離的環(亮氨酸-亮氨酸)對青霉菌和黑曲霉菌有較好的抗真菌活性。從小紅參中分離的茜草科類型環肽是一類結構新穎的具有強抗腫瘤活性的雙環環六肽，其顯示出對P-388有很強的抗腫瘤活性。海洋生物中也富含環肽類物質，如從海鞘Lissoclinum patella中分離得到的環肽也具有很強的抗腫瘤活性。

抗菌是指采用化學或物理方法殺滅細菌或妨礙細菌生長繁殖及其活性的過程，包括滅菌、殺菌、消毒、抑菌、防霉、防腐等。細菌分為革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌。常見的革蘭氏陽性菌包括：葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、炭疽桿菌、白喉桿菌、破傷 風桿菌等，它們能產生外毒素使人致??；常見的革蘭氏陰性菌包括：痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、百日咳桿菌及霍亂弧菌等，它們產生內毒素，靠內毒素使人致病。臨床上常用的殺菌劑有：β-內酰胺類、氨基糖甙類、氟喹諾酮類、磺胺類、多肽類等。如萬古霉素，為一種環肽類抗生素，它通過抑制細菌細胞壁中磷脂和多肽的生成，來抑制細菌的生長和繁殖。

炎癥是具有血管系統的活體組織對損傷因子所發生的防御反應。炎癥表現為紅、腫、熱、痛，引起組織功能障礙。由感染引起的炎癥，稱為感染性炎癥，而不由感染引起的炎癥，稱為非感染性炎癥。炎癥與許多疾病都相關，例如癌癥、動脈粥樣硬化、糖尿病、退行性疾病等。因此尋找更為有效的抗炎藥物刻不容緩。

因此臨床上迫切需要此類環肽類的藥物，既具有抗炎抗菌效果，最好由具有生物活性的分子組成，會具有更低的生物毒性和更高的安全性。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供了一種從中藥魚腥草中分離提純的環肽類化合物，具有廣譜抗菌活性，對多種菌株均具有顯著的抗菌效果，具體為，一種環肽類化合物，全部由亮氨酸組成，通式為環-leu-[leu]_n-，其特征在于，所述環肽類化合物中亮氨酸以肽鍵相互連接成環，n為1到7的整數，依次構成環二肽到環八肽。結構式分別為：

其中進一步優選，n＝2，則該環肽類化合物為亮氨酸環三肽。

本發明進一步提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括環二肽到環八肽共7種化合物或其藥學上可接受的衍生物及鹽類，該環二肽到環八肽依次按重量比為2-5：28-32：14-18：1-3：30-35：1：2-5。

本發明所述的該系列環肽化合物的組合物或其藥理學上容許的鹽，可以列舉為無機酸：鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸；有機酸：馬來酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、己二酸、對-苯甲磺酸、棕櫚酸、單寧酸；金屬離子：鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等成的鹽。