[發(fā)明專利]一種阿德福韋酯的合成工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610469138.5
• 申請日: 2016-06-25
• 公開（公告）號: CN106188140B
• 公開（公告）日: 2018-02-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫津鴿;李紅德;李文杰;劉紅坤;高德瀛;李志軍
• 申請（專利權(quán)）人: 河南康達(dá)制藥有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 鄭州立格知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司41126
• 代理人: 田小伍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿德福韋酯的合成工藝。

背景技術(shù)

全球每年約有120萬人死于乙型肝炎及其相關(guān)疾病，慢性乙肝病毒攜帶者占全球人口的5%，我國約有1.2億人是乙肝病毒的攜帶者，有臨床癥狀的患者高達(dá)幾千萬。乙型肝炎仍然是威脅健康的全球性問題。目前有兩種基本方式治療慢性乙型肝炎，一種是免疫激活治療，如干擾素，另一種是抑制病毒復(fù)制藥物，如阿德福韋酯。

阿德福韋酯，其化學(xué)名稱為：9-{[2-[[雙（特戊酰氧基）甲氧基]磷酰基]甲氧基]乙基}腺嘌呤，是一種抗病毒的核苷酸類似物，是目前世界公認(rèn)的抗乙肝病毒藥物之一，對乙型肝炎病毒（HBV）、人體免疫缺陷病毒（HIV）和皰疹病毒具有良好的抗毒效果。在抗HBV方面，阿德福韋酯與其他抗病毒藥物相比，對臨床上所有的HBV均有效，目前還沒有發(fā)現(xiàn)對阿德福韋抗藥的變異株，這一特點(diǎn)使阿德福韋酯具有很大的臨床應(yīng)用價值。

阿德福韋酯生物利用度較阿德福韋（PMEA）大，因此，生產(chǎn)上將阿德福韋轉(zhuǎn)化成阿德福韋酯，阿德福韋酯口服吸收后在體內(nèi)又可以快速的轉(zhuǎn)換為阿德福韋，阿德福韋可與腺苷酸競爭摻入病毒DNA鏈，抑制DNA鏈的合成，從而使病毒的復(fù)制受到抑制，發(fā)揮抗病毒作用。臨產(chǎn)研究結(jié)果表明，阿德福韋酯能夠快速、有效地降低乙型肝炎患者體內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶含量，并且長期服用阿德福韋酯不產(chǎn)生抗藥性，因此阿德福韋酯具有巨大的應(yīng)用前景。

乙型肝炎治療的療程較長，治療費(fèi)用高。而目前以PMEA為原料合成阿德福韋酯的線路有兩條：第一條，以三乙胺為催化劑，在非質(zhì)子溶劑中與特戊酸氯甲酯反應(yīng)合成阿德福韋酯；第二條線路，采用N,N'-二環(huán)己基-4-嗎啉脒為催化劑，在DMF中與特戊酸氯甲酯反應(yīng)合成阿德福韋酯。以上兩種線路生產(chǎn)的阿德福韋酯，均需要用柱層析方法或重結(jié)晶方法精制純化，工藝復(fù)雜，操作繁雜，收率偏低。開發(fā)一種簡單且適宜工業(yè)化生產(chǎn)的阿德福韋酯合成工藝，降低生產(chǎn)成本具有極其重要的意義。本發(fā)明在上述兩種線路的基礎(chǔ)上針對以上問題對阿德福韋酯的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種生產(chǎn)周期短的阿德福韋酯的合成工藝。

基于上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：一種阿德福韋酯的合成工藝，合成過程為：將阿德福韋（PMEA）和特戊酸氯甲酯溶于由N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N-甲基吡咯烷酮和無水乙醇的形成的混合溶劑中，攪拌升溫至60～70℃后，再滴加三乙胺反應(yīng)。

上述合成步驟的反應(yīng)式如下：

進(jìn)一步地，所述混合溶劑中，N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮與無水乙醇的體積比為1:（1~2）:0.1。

進(jìn)一步地，阿德福韋、特戊酸氯甲酯與混合溶劑的用量比為1kg:（4.5~5.5）kg:（10~12）L。

進(jìn)一步地，阿德福韋與三乙胺的質(zhì)量比為1:（2~3）。

進(jìn)一步地，用HPLC檢測合成步驟的反應(yīng)終點(diǎn)，直到反應(yīng)液中阿德福韋的含量小于0.5%即為反應(yīng)結(jié)束。

進(jìn)一步地，對達(dá)到反應(yīng)終點(diǎn)的反應(yīng)液進(jìn)行后處理，過程為：（a）在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯溶解，室溫?cái)嚢?h，過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，所得濾液用氯化鈉溶液洗滌，棄去洗滌液的水相，有機(jī)相用無水氯化鈣干燥2h、過濾；（b）將濾液于45℃下減壓濃縮后，于5~10℃下攪拌加入氯仿，滴加溶析劑，析晶6-7h，過濾，真空干燥得阿德福韋酯成品。

進(jìn)一步地，氯化鈉溶液的濃度為20%，阿德福韋與溶解用乙酸乙酯、氯化鈉溶液和無水氯化鈣的用量比為1 kg:（10~12）L:（8~10）L:（1~1.5）kg。

進(jìn)一步地，所述溶析劑為醚類無水乙醚、正丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚中的一種或者兩種及以上的混合物。

優(yōu)選地，所述溶析劑為甲基叔丁基醚。

進(jìn)一步地，阿德福韋與氯仿、溶析劑的用量比為1 kg:1 L:（12~15）L。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

（1）現(xiàn)有技術(shù)中大多選擇將三乙胺與將阿德福韋等原料混合后再升溫，本發(fā)明中先將原料升溫后，再滴加三乙胺。本發(fā)明采用混合溶劑和新的加料方式（即升溫后，再滴加三乙胺），通過嚴(yán)格控制反應(yīng)過程、反應(yīng)條件，無需使用柱層析方法或重結(jié)晶方法精制純化，即可得到純度高且穩(wěn)定的阿德福韋酯，純度可達(dá)到99.5%以上，摩爾收率達(dá)到52%~55%，提高了收率，簡化了生產(chǎn)工藝，縮短了生產(chǎn)周期，降低了成本，具有較大的工業(yè)價值和潛在社會經(jīng)濟(jì)效益。