[發(fā)明專利]一種帕布昔利布的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610463462.6
• 申請日: 2016-06-24
• 公開（公告）號: CN105924439B
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡永亮;武倩倩;范麗佳
• 申請（專利權(quán)）人: 石家莊海瑞藥物科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種帕布昔利布的制備方法，其特征在于，包括下列步驟：

步驟1：在金屬催化劑、胺類配體和堿性試劑的存在下，使4-[6-(6-溴-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和乙烯基正丁基醚在溶劑中加熱反應(yīng)，降溫后過濾，向濾液中加入純化水，析晶，抽濾，干燥，得到4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其中，所述溶劑為二甲基甲酰胺，所述堿性試劑為K₂CO₃，所述的金屬催化劑為三（二亞芐基丙酮）二鈀，所述胺類配體為1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]，所述4-[6-(6-溴-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯與乙烯基正丁基醚的摩爾比例為1:10；

步驟2：在催化劑的存在下，使步驟1所得的4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯在加熱的條件下在溶劑中發(fā)生重排和脫除叔丁氧羰基反應(yīng)，降溫析晶，抽濾，干燥，得到6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽，其中，所述溶劑為甲醇和二氯甲烷的混合溶劑；所述的催化劑為乙酰氯；

步驟3：將步驟2所得的6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽加入溶劑中，滴加堿性試劑溶液，抽濾，干燥，生成6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，即帕布昔利布，其中，所述溶劑為醇和水的混合溶劑。

2.如權(quán)利要求書1所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于：步驟1所述4-[6-(6-溴-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯與K₂CO₃的摩爾比例為1:2.4。

3.如權(quán)利要求書1所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于：步驟1所述4-[6-(6-溴-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、金屬催化劑與胺類配體的摩爾比例為1:0.01:0.12。

4.如權(quán)利要求書1所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于：步驟1所述反應(yīng)的溫度為80～85℃。

5.如權(quán)利要求書1所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于：步驟2所述混合溶劑中甲醇和二氯甲烷的體積比例為1：（1~2.5）。

6.如權(quán)利要求書1所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于：步驟2所述的反應(yīng)溫度為50～55℃，所述反應(yīng)時間為3~8h，所述降溫為降低溫度至溫度不高于15℃。

7.如權(quán)利要求書1所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于：步驟2所述4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和乙酰氯的摩爾比例為1:2.5。

8.如權(quán)利要求書1所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于：步驟3所述溶劑中的醇選自甲醇或乙醇，所述醇和水的體積比例為（5~10）:1。

9.如權(quán)利要求書1所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于：步驟3所述的堿性試劑為氫氧化物，其中，所述6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽與氫氧化物中氫氧根的摩爾比例為1:1.2。

10.如權(quán)利要求9所述的帕布昔利布的制備方法，其特征在于：所述氫氧化物為氫氧化鈉。