[發(fā)明專利]氨基羧酸酯類化合物在治療寨卡病毒感染方面的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610463422.1
• 申請日: 2016-06-24
• 公開（公告）號: CN107540631A
• 公開（公告）日: 2018-01-05
• 發(fā)明（設計）人: 鐘武;曹瑞源;李行舟;李松
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07D277/58
• 分類號: C07D277/58;C07D417/12;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/454;A61K31/426;A61K31/427;A61P31/14;A61P31/12
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技術領域

本發(fā)明涉及下面式I氨基羧酸酯類化合物，其藥物上可接受的鹽和/或兩者溶劑化物和/或水合物，及含上述化合物的藥物組合物，用于治療寨卡病毒感染方面的用途。

背景技術

式I氨基羧酸酯類化合物是軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所針對于硝唑尼特(式II化合物)生物利用度低、半衰期短、血藥濃度低而發(fā)明創(chuàng)造的硝唑尼特前藥，能夠在生物體內快速轉化活性形式替唑尼特(式III化合物)，具有改善體內治療效果的、高生物利用度、有效血藥濃度維持時間長、血藥濃度曲線更加平穩(wěn)的新結構類型化合物。

硝唑尼特最初作為一種口服抗寄生蟲藥物進行研究，在體外及不同的動物模型中均具有良好的抗原蟲活性，其首次臨床研究為治療人類腸道絳蟲。隨后的體外及體內研究發(fā)現(xiàn)，其對新發(fā)原蟲及隱孢子蟲具有良好抑制效果。1998年，美國FDA批準硝唑尼特作為成人和一歲以上兒童感染微小隱孢子蟲和賈第鞭毛蟲的臨床治療藥物。2006年，臨床研究證實硝唑尼特可以有效治療輪狀病毒感染導致的兒童腹瀉。此外，硝唑尼特也被證實對成人病毒性胃腸炎以及丙型肝炎有良好的臨床治療效果(Rossignol JF，Nitazoxanide：a first-in-class broad-spectrum antiviral agent，Antiviral Res.2014；110：94-103.)。硝唑尼特是一種前藥，給藥后在體內很快水解為其活性代謝產(chǎn)物替唑尼特(Tizoxanide，TIZ)從而發(fā)揮藥效作用。

近年來多項實驗室研究證實，硝唑尼特能夠在翻譯后階段阻斷流感病毒血凝素蛋白的成熟，對甲型流感、乙型流感均具有高效抑制活性。臨床研究結果顯示，一日兩次、每次600mg、連續(xù)服用5天硝唑尼特能夠有效降低普通流感的病程(Haffizulla J，Hartman A，Hoppers M，et a1，Effect of nitazoxanide in adults and adolescents with acute uncomplicated influenza：a double-blind，randomised，placebo-controlled，phase 2b/3trial，Lancet Infect Dis.2014；14(7)：609-18.)。

寨卡病毒病常見臨床癥狀為低熱、斑狀丘疹、頭痛、關節(jié)痛、肌痛、無力和非化膿性結膜炎。人體被蚊叮咬后通常二到七天發(fā)病，發(fā)病率約為五分之一。感染者臨床癥狀不明顯，通常持續(xù)幾天至一周。重癥病例需要入院治療，少見死亡(Lucey，D.R.et al；Zika virus infection，Pan American Health Organization/World Health Organization)。2015年5月，巴西爆發(fā)大規(guī)模寨卡病毒疫情。在此次疫情中，人們首次發(fā)現(xiàn)寨卡病毒與新生兒小頭癥以及其它胚胎中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常相關，該病毒逐步成為國際醫(yī)學研究熱點。寨卡病毒的主要傳播媒介為埃及伊蚊，但越來越多的研究表明，寨卡病毒不但在唾液、尿液等體液中可檢出，而且可長期存在于男性精液。目前已證實，寨卡病毒可以通過男傳男、男傳女的性傳播途徑進行傳播。臨床研究顯示，孕婦在懷孕三個月左右感染寨卡，可能影響胚胎神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，造成流產(chǎn)、新生兒小頭癥以及其它新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常疾病。目前，針對寨卡病毒感染以對癥支持治療為主，無特異抗病毒藥物可用。在我國寨卡輸入風險加劇的背景下，加快抗寨卡病毒藥物的研發(fā)對我國有重要意義。

發(fā)明內容

本發(fā)明目的是尋找對寨卡病毒有抗病毒活性的藥物，可用于寨卡病毒感染的救治。本發(fā)明通過創(chuàng)造性的研究發(fā)現(xiàn)式(I)氨基甲酸酯類化合物，具有保護寨卡病毒感染的細胞，抑制寨卡病毒復制方面的功能，在治療寨卡病毒病方面具有很好的效果。

本發(fā)明提供具有式I氨基甲酸酯類化合物，

其藥物上可接受的鹽和/或其溶劑化物或其水合物，

其中：R1和R2各自獨立地選自氫、C1-4烷基，或者R1和R2連接，與被取代的N原子一起形成4-8元氮雜環(huán)，或者R1和R2連接，與被取代的N原子一起形成包含O和/或N原子的3-10元雜環(huán)；所述的4-8元氮雜環(huán)或含O和/或N原子的3-10元雜環(huán)任選被一個或多個(例如1-5個、1-4個、1-3個、或1-2個)各自獨立地選自下列的取代基取代：鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基酰基、羧基、硝基、氨基、羰基。