[發明專利]一種天然產物三棱內酯SsnB及其關鍵中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201610461335.2
• 申請日: 2016-06-22
• 公開（公告）號: CN105949213B
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 于海濤;唐小航;王小龍;梁僑麗
• 申請（專利權）人: 南京中醫藥大學
• 主分類號: C07D493/06
• 分類號: C07D493/06;C07D311/86;C07D311/84
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司32243
• 代理人: 盧霞

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，特別涉及一種天然產物SsnB全合成的方法。

背景技術

黑三棱系黑三棱科植物黑三棱的塊莖,其去皮干燥塊莖為中藥三棱,味辛、苦,性平,具有祛疲通經、破血消癥、行氣消積等功效。以質堅、體重、干燥、去凈外皮、表面黃白色者為佳品。治癥癮積聚、氣血凝滯、心腹疼痛、脅下脹疼、經閉、產后疲血腹痛、跌打損傷、瘡腫堅硬。用于治療腫瘤、心血管疾病以及子宮肌瘤、子宮內膜異位癥等婦科疾病。現代藥理學研究表明,三棱及其活性成分具有抗腫瘤、保肝、抑制血管形成及雌激素拮抗、鎮痛抗炎、殺精等多種藥理學效應(張軍武等,吉林農業大學學報,2012,9)。三棱已報道的化學成分包括黃酮類、皂苷類、苯丙素類、有機酸類以及揮發油等(孔麗娟等,中草藥,2011,42(3),440-442)。梁僑麗等在三棱中發現了一種新型的氧雜蒽類的黑三棱內酯B(Sparstolonin),并且具有抗動脈粥樣硬化的作用,深入的分子生物學研究表明,黑三棱內酯B是TLR2和TLR4選擇性的拮抗劑,具有很強的抗炎效果,有望發展成為一種針對炎癥疾病的新型藥物(Qiao li,Liang等，Jounal of Biological Chemistry,286(30),26470-26479)。目前黑三棱內酯的獲取途徑為通過植物提取分離,但由于其在植物中的天然含量低,提取分離難度大,成本高,很難滿足藥物研究和藥用的需求。通過化學方法合成黑三棱內酯可以克服這一缺點。

目前,SsnB的合成方法主要有下述一種方法：孫健，董理進等以肉桂酸類化合物為原料,經傅克反應、氧化反應等步驟合成出黑三棱內酯(申請號201310405476.9，申請公布號CN 103483348A)然而,以上合成方法起始原料不易得，收率均較低,工業化生產難度較大。

發明內容

為克服上述現有技術中存在的缺陷和不足之處,本發明的目的在于提供一種新的簡便、高效的天然產物SsnB全合成的方法。

本發明的天然產物三棱內酯SsnB的合成方法，包括如下步驟：

1)以酸酐、硝酸和糠酸甲酯為原料，在-10℃到-5℃低溫下反應，反應結束后經后處理得固體產物；將所得固體產物與N,N-二異丙基乙胺在溶劑中反應，此反應在室溫下進行，反應結束后經后處理得化合物Ⅰ，即5-硝基糠酸甲酯；

2)將步驟1)所得的化合物Ⅰ與堿性化合物、對甲氧基苯酚在溶劑中反應，反應結束后經后處理得化合物Ⅱ，即5-(4-甲氧基苯氧基)呋喃-2-羧酸甲酯；所述的反應溫度為75-90℃；

3)將步驟2)所得的化合物Ⅱ與還原劑在溶劑中反應，反應結束后經后處理得化合物Ⅲ，即(5-(4-甲氧基苯氧基)呋喃-2-基)甲醇；

4)將步驟3)所得的化合物Ⅲ與丁炔二酸二甲酯在溶劑中回流反應，反應結束后，冷卻后加入對甲苯磺酸繼續反應，反應結束后經后處理得化合物Ⅳ，即3-羥基-6-(對甲氧基苯氧基)鄰苯二甲酸二甲酯；所述的回流反應的溫度為105-115℃；加入對甲苯磺酸后的反應溫度為室溫；

5)將步驟4)所得的化合物Ⅳ在醇/堿體系中加熱回流反應，反應結束后經后處理得化合物Ⅴ，即3-羥基-6-(對甲氧基苯氧基)鄰苯二甲酸；反應溫度為75-90℃；

6)將步驟5)所得的化合物Ⅴ與酸酐回流反應，反應結束后經后處理得化合物Ⅵ，即3-羥基-6-(對甲氧基苯氧基)鄰苯二甲酸酐；回流反應溫度為135-145℃；

7)將步驟6)所得的化合物Ⅵ與無水路易斯酸在溶劑中反應，反應結束后經后處理得化合物Ⅶ，即2-羥基-7-甲氧基-9-呫噸酮-1-羧酸；反應溫度為75-90℃；

8)將步驟7)所得的化合物Ⅶ與堿性化合物和甲基化試劑在溶劑中反應，反應結束后經后處理得化合物Ⅷ,即2，7-二甲氧基-9-呫噸酮-1-羧酸甲酯；反應溫度為85-95℃；

9)將步驟8)所得的化合物Ⅷ與還原劑在溶劑中反應，反應結束后經后處理得化合物Ⅸ，即9-羥基-2,7-二甲氧基-9H-呫噸-1-羧酸甲酯；

10)在催化劑作用下，將步驟9)所得的化合物Ⅸ與氰基化試劑在溶劑中反應，反應結束后經后處理得化合物Ⅹ，即9-氰基-2,7-二甲氧基-9H-呫噸-1-羧酸甲酯；反應溫度為-5到0℃；

11)在催化劑作用下，將步驟10)所得的化合物Ⅹ與吡啶、次亞磷酸鈉在醋酸水溶液中反應，反應結束后經后處理得化合物Ⅺ，即4，10-二甲氧基-3H-吡喃酮[3,4,5-kl]呫噸-3-酮；反應溫度為室溫；