[發(fā)明專(zhuān)利]穩(wěn)定的鹽酸度洛西汀化合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610460400.X
• 申請(qǐng)日: 2016-06-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107540653A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-01-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 嚴(yán)潔
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 天津漢瑞藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D333/20
• 分類(lèi)號(hào): C07D333/20;A61K31/381;A61P25/24
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及鹽酸度洛西汀水合物及其制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸度洛西汀（Duloxetine Hydrochloride，結(jié)構(gòu)式如式I所示），化學(xué)名稱(chēng)為(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺鹽酸鹽，是由美國(guó)Eli Lilly 公司開(kāi)發(fā)的一種5-羥色氨及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，2004年8 月美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，商品名為Cymbalta（欣百達(dá)），用于治療抑郁癥，其結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明人經(jīng)過(guò)對(duì)鹽酸度洛西汀研究，本發(fā)明了一種新的鹽酸度洛西汀水合物晶體，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，最大雜質(zhì)小于1‰；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的，公開(kāi)了一種鹽酸度洛西汀一水合物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開(kāi)了鹽酸度洛西汀一水合物的制備方法。

本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開(kāi)了包含鹽酸度洛西汀一水合物的藥物組合物。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。

本發(fā)明提供了一種鹽酸度洛西汀一水合物（式Ⅰ所示），

（Ⅰ）

卡爾費(fèi)休法（Karl Fischer法）是一種測(cè)定物質(zhì)中水分的各類(lèi)化學(xué)方法中，對(duì)水最為專(zhuān)一、最為準(zhǔn)確的方法，已被列為許多物質(zhì)中水分測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)方法，尤其是有機(jī)化合物，結(jié)果可靠。經(jīng)6個(gè)批次測(cè)定，所述的發(fā)明化合物含有的水分在4.25%—6.26% (重量百分比)之間。鹽酸度洛西汀倍半水合物中水的理論含量為5.10%，可以認(rèn)定發(fā)明化合物含有一個(gè)結(jié)晶水。

。

該鹽酸度洛西汀一水合物晶體，采用D/Max-2500.9161型X-射線(xiàn)衍射儀測(cè)定，測(cè)定條件：Cu Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X射線(xiàn)粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下。

本發(fā)明中2θ值的測(cè)定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。

本發(fā)明的另外一個(gè)目的，公開(kāi)了鹽酸度洛西汀水合物晶體的制備方法，通過(guò)將鹽酸度洛西汀在丙酮-乙腈-水溶液中加熱溶解，自然冷卻至室溫，再保溫一段時(shí)間得到。

具體包括下列步驟：鹽酸度洛西汀加入4-5倍（重量—體積比）丙酮-乙腈-水=5-6：3-4： 2-1的混合液中，加熱至60℃-65℃，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻至室溫，再保溫5-10小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，經(jīng)干燥得到。

所用鹽酸度洛西汀可以通過(guò)商業(yè)途徑方便地得到。

本發(fā)明的又一個(gè)目的，提供了包含鹽酸度洛西汀水合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組成的鹽酸度洛西汀水合物的組合物。

本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶颉Ｔ摻M合物用于制備口服制劑、注射劑。

藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞荩ū景l(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1％～40％（重量）。

穩(wěn)定性試驗(yàn)

發(fā)明人對(duì)本發(fā)明的晶型的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，考察條件為高溫（60℃±2℃）、強(qiáng)光照射（4500Lx±500lx），高濕（92.5%,RH）考察指標(biāo)為外觀，含量及有關(guān)物質(zhì)。

結(jié)果：在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下從0—10天，外觀，有關(guān)物質(zhì)、含量沒(méi)有改變，說(shuō)明化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長(zhǎng)期儲(chǔ)存。

在40℃，不同相對(duì)濕度（RH）條件（75%，92.5%）下,本發(fā)明水合物晶體中水分的測(cè)定：

結(jié)果：在40℃，不同相對(duì)濕度（RH）條件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，說(shuō)明穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長(zhǎng)期儲(chǔ)存。

在40℃，不同相對(duì)濕度（RH）條件（75%，92.5%）下, 鹽酸度洛西汀中水分的測(cè)定：

結(jié)果：在40℃，不同相對(duì)濕度（RH）條件（75%，92.5%）下，鹽酸度洛西汀有吸濕增重，對(duì)濕不穩(wěn)定性。

具體實(shí)施方式：