[發明專利]一種卡托普利微片及其制備方法

在審

• 申請號: 201610443201.8
• 申請日: 2016-06-20
• 公開（公告）號: CN107519137A
• 公開（公告）日: 2017-12-29
• 發明（設計）人: 谷雨田;臧憲立
• 申請（專利權）人: 北京科信必成醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/401;A61P9/12
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技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種卡托普利微片，以及提供一種用于制備卡托普利微片的方法。

背景技術

高血壓(hypertension)是指以體循環動脈血壓(收縮壓和/或舒張壓)增高為主要特征(收縮壓≥140毫米汞柱，舒張壓≥90毫米汞柱)，可伴有心、腦、腎等器官的功能或器質性損害的臨床綜合征。高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素。正常人的血壓隨內外環境變化在一定范圍內波動。在整體人群，血壓水平隨年齡逐漸升高，以收縮壓更為明顯，但50歲后舒張壓呈現下降趨勢，脈壓也隨之加大。血壓值和危險因素評估是診斷和制定高血壓治療方案的主要依據，不同患者高血壓管理的目標不同，醫生面對患者時在參考標準的基礎上，根據其具體情況判斷該患者最合適的血壓范圍，采用針對性的治療措施。

目前國內外針對高血壓已經開發出一系列的藥物，卡托普利(疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、開博通)，是第一代口服有效的血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)，自1997年問世以來，其抗高血壓和治療充血性心律衰竭的療效已經被公認?？ㄍ衅绽麑Χ喾N類型的高血壓均有明顯的降壓作用，并能改善充血性心律衰竭患者的心臟功能。臨床使用于各種類型高血壓，尤對常規療法無效的嚴重高血壓有效。亦可用于頑固性慢性心衰。

微片是指經特制的壓片機模沖壓制而成的直徑介于1～3mm的微型片劑，微片屬于劑量分散性制劑，患者口服微片后在胃腸道均勻分散，減少了對胃腸道的刺激性，藥物的腸胃轉運和吸收受胃排空速率的影響較小因而個體差異性??；微片的釋藥行為是組成一個劑量的多個小單元釋藥行為的總和，口服后個別小單元制備工藝上的缺陷不會對整體制劑的釋藥行為產生嚴重的影響。對于藥物代謝個體差異性大的人群，比如老年人和幼兒，或對于劑量需隨時調整的藥物來說，微片是一種比較理想的給藥劑型，患者可根據個體化用藥方案，對微片進行計數服用，計量更加準確。與其它多單元劑型相比，微片形狀更加規則，大小更加均勻。由于微片是經固定的模具壓制而成，因而具備普通片劑的特征，其片重和尺寸都精確可控，生產的重現性好，每個微片單元的尺寸相等、重量相同、藥物含量相同。

目前國內外臨床上使用的卡托普利制劑只有片劑和滴丸兩種普通劑型，并且全部是針對成人的用量規格，在必須小劑量給藥的場合，例如針對兒童給藥時，或者劑量需要隨時調整的場合，例如針對老人給藥時，現存卡托普利劑型無法滿足個體化用藥要求，做到精準給藥。另外，現有藥物劑型服用時，由于劑型體積過大，對于特殊人群尤其是兒童來說，服藥的順應性較差。

發明內容

為克服現有技術缺陷，本發明提供一種卡托普利微片制劑。通過特殊的制粒配方及制備工藝，本發明的卡托普利微片可以以小劑量多次給藥，尤其是對于個體代謝差異性大的人群，如老年人和幼兒，可以準確服用，做到精準給藥的同時，可以降低用藥不準確帶來的各種副作用，并且對于服用常規制劑有困難的人群，可以提高服藥的順應性。

為實現上述發明目的，本發明提供了一種卡托普利微片制劑，其處方原料及其用量比如下：

本發明所述卡托普利微片制劑，其中所述微片中原料及其用量比優選如下：

其中所述的稀釋劑選自淀粉、預膠化淀粉、糊精、微晶纖維素、乳糖中的一種或多種。所述的粘合劑選自：HPMC、聚維酮、明膠、泊洛沙姆、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。所述潤滑劑選自：硬脂酸鎂、滑石粉、玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸鈣、滑石、山崳酸鈣中的一種或多種。

本發明所述微片制劑中包括的輔料不限于發明內容以及實施例中列舉的種類，還可以包含其它藥物輔料，前提是不影響微片的壓制成型。例如還可以包括表面活性劑，所述表面活性劑可選為：山梨糖醇、甘露糖醇、十二烷基硫酸鈉、脂肪醇聚氧乙烯醚、烷基酚聚氧乙烯醚等。

微片的空間形狀原則上可以根據需要選擇。本發明中的微片優選呈圓柱形、橢圓形或球形的空間形狀。優選為高度和直徑均可以為1～4mm的圓柱形，高度和直徑可以根據需要任意選擇，如高度和直徑可分別為1.5mm、2mm、2.5mm、3mm、3.5mm、4mm等。

在本發明的微片制劑中，微片的表面還可以用已知方法進行涂層包覆。例如可以通過涂覆至少一層涂層使活性物質卡托普利在水介質中控制(一般為延緩)釋放。適宜的可控制釋放涂層含有不溶于水的蠟或聚合物，優選乙基纖維素。

本發明的微片制劑還可以含有的涂層例如可以以一種pH依賴的方式溶解，確保微片制劑經過胃不溶解，直至到達腸道才釋放。