[發明專利]含吲哚基團的α-氨基酰胺衍生物及其醫藥用途

有效

• 申請號: 201610443102.X
• 申請日: 2016-06-21
• 公開（公告）號: CN107522647B
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發明（設計）人: 史衛國;樊士勇;李浩田;仲伯華
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08;A61K31/404;A61P29/00
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 蘇紅梅

本發明涉及新的結構式I所示的含吲哚基團的α?氨基酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述衍生物或其藥學上可接受的鹽用于制備鎮痛藥物的用途。結構式I中，R為氫原子或C₁?C₅的直鏈烷基或支鏈烷基，與R相連的碳原子的構型為R型或S型。

技術領域

本發明涉及新的含吲哚基團的α-氨基酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述衍生物或其藥學上可接受的鹽用于制備鎮痛藥物的用途。

背景技術

神經源性疼痛(Neuropathic pain)是由中樞或外周軀體感覺神經系統的損害或疾病導致的一種慢性疼痛，主要表現為自發性疼痛(持續性疼痛與陣發性疼痛)和誘發性疼痛(痛覺過敏和痛覺超敏)，特點是神經系統損傷愈合后，痛覺仍持續存在，嚴重影響患者的日常生活質量。

神經源性疼痛起因廣泛，發病率高，病理機制復雜，目前臨床缺乏特異性的治療藥物，是一直困擾醫學界的難題。據估計，只有1/4的患者藥物治療后神經痛緩解能超過50％，且中樞系統副作用明顯。傳統的鎮痛藥如阿片受體激動劑僅在高劑量下才顯示一定的效果，而高劑量具有成癮性；非甾體抗炎藥雖無成癮性，但對神經痛效能低，達不到治療目的。因此臨床急需高效安全的特異性治療藥物。

Ralfinamide為選擇性Nav1.7阻滯劑，在多種神經性疼痛動物模型上顯示出良好的治療效果，鎮痛作用是加巴噴丁的20倍，卡馬西平的80倍。II期臨床試驗結果表明其安全性及耐受性良好，無成癮性，口服給藥80-320mg/day劑量對各種中重度神經源性疼痛均表現出顯著的療效。是唯一在II期臨床證明有效的特異性神經源性疼痛治療藥物。但是Ralfinamide的鎮痛活性及靶標選擇性均有待進一步提高。

本專利發明人設計合成了一系列由結構式I所示的含吲哚基團的酰胺類化合物：

結構式I中，R為氫原子或C₁-C₅的直鏈烷基或支鏈烷基，與R相連的碳原子的構型為R型或S型。

生物學評價結果表明，目標化合物腹腔注射給藥和灌胃給藥在小鼠福爾馬林模型上的顯示出顯著的鎮痛作用，多個化合物活性高于Ralfinamide。其中，化合物Ia-1、Ib-1、Ic-1、Id-1、Ie-1、If-1、Ig-1、Ih-1的腹腔給藥均可以顯著降低小鼠的II相疼痛反應時間；Ia-1灌胃給藥后鎮痛效果顯著優于同樣劑量的Ralfinamide；Ia-1、Ic-1、Ie-1、Ih-1作為選擇性鈉離子通道阻滯劑，對Nav1.8通道的抑制作用較強。

基于以上結果，完成本發明。

發明內容

本發明提供由結構式I所示的含吲哚基團的α-氨基酰胺類化合物及其非毒性藥學上可接受的鹽：

結構式I中，R為氫原子或C₁-C₅的直鏈烷基或支鏈烷基，與R相連的碳原子的構型為R型或S型。

本發明還提供式Ia所示的目標化合物：

結構式Ia中，R為氫原子或C₁-C₅的直鏈烷基或支鏈烷基，與R相連的碳原子的構型為R型或S型。

本發明還提供式Ib所示的目標化合物：

結構式Ib中，R為氫原子或C₁-C₅的直鏈烷基或支鏈烷基，與R相連的碳原子的構型為R型或S型。

本發明還提供式Ic所示的目標化合物：