[發明專利]一種2,4?二取代惡唑化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201610440703.5
• 申請日: 2016-06-18
• 公開（公告）號: CN107513045A
• 公開（公告）日: 2017-12-26
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D265/34
• 分類號: C07D265/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種2,4-二取代惡唑化合物的制備方法。

技術背景

化合物2,4-二取代惡唑化合物，結構式為：

本化合物2,4-二取代惡唑化合物及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前2,4-二取代惡唑化合物的合成較為困難。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率合適的合成方法。

發明內容

本發明公開了一種制備2,4-二取代惡唑化合物的方法，以2-溴-1-(4-芐氧基苯基)乙酮為起始原料，經過水解、酯化、關環、溴化得到目標產物5，合成步驟如下：

(1)以2-溴-1-(4-芐氧基苯基)乙酮為起始原料，經過水解反應得到2；

(2)把2進行酯化反應，得到3；

(3)把3進行關環反應得到4；

(4)把4進行溴化反應得到5；

在一優選的實施方式中，所述的水解反應制備化合物2所用的堿選自氫氧化鈉；所述的酯化反應制備化合物3所用的堿選自N,N-二甲基苯胺；所述的溴化反應制備化合物5所用的試劑選自三溴氧磷。

在一優選的實施方式中，所述的水解反應制備化合物2所用的溶劑選自乙醇；所述的酯化反應制備化合物3所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的關環反應制備化合物4所用的溶劑選自醋酸；所述的溴化反應制備化合物5所用的溶劑選自甲苯。

在一優選的實施方式中，所述的水解反應制備化合物2所用的反應溫度是溶劑的回流溫度；所述的酯化反應制備化合物3所用的溫度是0℃；所述的關環反應制備化合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的溴化反應制備化合物5所用的溫度是溶劑的回流溫度。

本發明涉及一種2,4-二取代惡唑化合物的制備方法，目前沒有其他相關專利文獻報道。

下面通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。

具體實施例方式

實施例1

(1)1-(4-芐氧基苯基)-2-羥基乙酮的合成

把50g 2-溴-1-(4-芐氧基苯基)乙酮加入到600ml乙醇中，加入100ml水和80g氫氧化鈉，加熱回流20小時，冷卻，濃縮再加入乙酸乙酯，分液、干燥、濃縮，剩余物上柱分離得到29g 1-(4-芐氧基苯基)-2-羥基乙酮。

(2)氨基甲酸-(1-(4-芐氧基苯基)-2-羥基乙酮)酯的合成

把51g N,N-二甲基苯胺加入到220ml甲苯中，加入1.9M光氣的甲苯溶液110ml,冷卻至0℃，加入28g1-(4-芐氧基苯基)-2-羥基乙酮，攪拌30min,加入600ml氨水，攪拌1h,過濾，收集濾餅，干燥得到32g氨基甲酸-(1-(4-芐氧基苯基)-2-羥基乙酮)酯。

(3)4-(4-芐氧基苯基)惡唑-2-(3H)-酮的合成

把30g氨基甲酸-(1-(4-芐氧基苯基)-2-羥基乙酮)酯加入到200ml醋酸中，加熱回流6小時，冷卻，濃縮除去醋酸，剩余物倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得19g 4-(4-芐氧基苯基)惡唑-2-(3H)-酮。

(4)2,4-二取代惡唑化合物的合成

把18g 4-(4-芐氧基苯基)惡唑-2-(3H)-酮加入到170ml甲苯中，加入90g三溴氧磷，加熱回流攪拌12小時，反應液緩慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯和水萃取，干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得14g 2,4-二取代惡唑化合物。