[發明專利]一種合成二甲基半胱胺鹽酸鹽的方法

有效

• 申請號: 201610431414.9
• 申請日: 2016-06-17
• 公開（公告）號: CN106008292B
• 公開（公告）日: 2017-09-01
• 發明（設計）人: 湯文杰;沈小明;吳紅輝;樊彬
• 申請（專利權）人: 杭州揚帆化工科技有限公司
• 主分類號: C07C319/02
• 分類號: C07C319/02;C07C323/25;C07D277/04
• 代理公司: 浙江一墨律師事務所33252
• 代理人: 魯秦,黃娟

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，尤其是一種合成二甲基半胱胺鹽酸鹽的方法。

背景技術

二甲基半胱胺鹽酸鹽是鹽酸沃尼妙林的重要中間體，鹽酸沃尼妙林是新一代截短側耳素類半合成抗生素，屬二萜烯類，與泰妙菌素屬同一類藥物，是動物專用抗生素。主要用于防治豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽性菌感染，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、藥動學特征優良、殘留低、安全性高等特點。

目前有文獻報道其制備方法，具體如下：

專利CN102432510A中公開了一種二甲基半胱胺鹽酸鹽的合成方法：

(一)、關環反應：以異丁醛、單質硫、氨氣和三乙胺為原料合成5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉；

(二)、還原反應：用硼氫化鈉水溶液和酸將5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉還原為5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷；

(三)、開環反應：用5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷與苯肼反應得到二甲基半胱胺鹽酸鹽。

該發明反應原料易得，反應條件相對溫和，但是第二步還原反應易生產易燃易爆氣體，同時產生大量廢水；第三步開環反應則用到具有致癌性苯肼作為反應試劑，最終產品中苯肼的殘留量受到嚴格限制，從而導致反應后處理復雜并且重復性不夠穩定。

專利CN 105367467 A中公開了一種二甲基半胱胺鹽酸鹽的合成方法：

(一)、關環反應：以異丁醛、單質硫、氨氣和三乙胺為原料合成5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉；

(二)、還原反應：用硼氫化鈉水溶液和酸將5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉還原為5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷；

(三)、開環反應：將5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷與鹽酸溶液在氮氣保護下反應得到二甲基半胱胺鹽酸鹽。

該發明反應與CN102432510A類似，在第三步開環反應用水蒸氣蒸餾開環來替代了致癌性物質苯肼的使用，但是鹽酸催化的該開環反應速度非常慢，通常需要幾十至幾百個小時，導致該工藝能耗過高、含異丁醛的廢水量很大，同時產能受到很大限制。

另外還有文獻J.Org.Chem.1994,59,7019-7026報道；以異丁醛為原料與二氯化二硫反應得到2,2’-二醛基二異丁基二硫醚，再與甲氧基胺鹽酸鹽成肟，最后用四氫鋰鋁還原成為二甲基半胱胺鹽酸鹽。該工藝路線氯代和還原反應條件苛刻，試劑價格較高不適合工業化生產。

發明內容

本發明要解決上述現有技術的缺點，提供一種合成二甲基半胱胺鹽酸鹽(Ⅰ)的方法，及合成中間體5,5-二甲基-2-取代噻唑烷(Ⅲ)的方法。

本發明解決其技術問題采用的技術方案：

本發明中二甲基半胱胺鹽酸鹽是以氧化異丁烯為起始原料，經過取代、縮合、開環反應制得。

該方法包括如下工藝：

(一)、取代反應

將硫脲或者硫氰酸鉀加入溶劑中，與氧化異丁烯反應，制取二甲基環硫乙烷(Ⅱ)。

上述反應溶劑選自C₁-C₄脂肪醇、水中的一種或多種，優選為水和或甲醇。反應溫度為10～90℃，優選為30～45℃。

上述反應中試劑為硫脲或硫氰酸鉀，優選為硫氰酸鉀。

(二)、縮合反應

將酮或醛加入氨水中，再加入二甲基環硫乙烷(Ⅱ)，加熱反應，制取5,5-二甲基-2-取代噻唑烷(Ⅲ)。

上述反應中醛、酮選自R₁為氫、C₁-C₁₈的烷基、苯基或取代的苯基、呋喃及其取代物、噻吩及其取代物、吡啶及其取代物，R₂為氫、C₁-C₁₈的烷基、苯基或取代的苯基。所述C₁-C₁₈的烷基可選直鏈或支鏈的烷基；所述取代的苯基指苯基獨立可選地被一個或多個選自C₁-C₄烷基、鹵素、C₁-C₄烷氧基的取代基取代。

上述反應中酮或醛與二甲基環硫乙烷的摩爾比為1.0～10.0，優選為3.0～7.0；氨水與二甲基環硫乙烷的摩爾比為2.0～10.0，優選為3.0～5.0；反應溫度為20～90℃，優選為30～60℃。

(三)、開環反應