[發(fā)明專利]一種含氮雜環(huán)化合物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610429049.8
• 申請日: 2016-06-16
• 公開（公告）號: CN107513038A
• 公開（公告）日: 2017-12-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D231/22
• 分類號: C07D231/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種含氮雜環(huán)化合物1-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇的制備方法。

技術(shù)背景

化合物1-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇，結(jié)構(gòu)式為：

本化合物1-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇及相關(guān)的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應(yīng)用。目前1-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種制備1-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇的方法，以丙酰乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)過關(guān)環(huán)、縮合、還原得到目標產(chǎn)物4，合成步驟如下：

(1)以丙酰乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)過關(guān)環(huán)反應(yīng)得到2；

(2)把2進行縮合反應(yīng)，得到3；

(3)把3進行叔丁氧羰基保護反應(yīng)得到4；

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物2所用的試劑選自水合肼；所述的縮合反應(yīng)制備化合物3所用的堿選自碳酸鉀；所述的還原反應(yīng)制備化合物4所用的還原劑選自氫化鋰鋁。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自甲苯；所述的縮合反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺；所述的還原反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自四氫呋喃。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的還原反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的還原反應(yīng)制備化合物4所用的是0℃～室溫。

本發(fā)明涉及一種1-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇的制備方法，目前沒有其他相關(guān)專利文獻報道。

下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。

具體實施例方式

實施例1

(1)3-甲基吡唑-5-醇的合成

把20g丙酰乙酸乙酯加入到130ml甲苯中，加入26g水合肼，回流攪拌過夜,濃縮再加入乙酸乙酯和水，分液、干燥、濃縮，剩余物上柱分離得到17g 3-甲基吡唑-5-醇。

(2)3-甲基-1-(3-硝基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-醇的合成

把16g 3-甲基吡唑-5-醇加入到250ml N,N-二甲基甲酰胺中，再加入9g無水碳酸鉀和24g3-硝基-4-甲基溴苯，加熱回流攪拌2小時，再冷卻至室溫，緩慢加入乙酸乙酯和水，萃取分液、干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得19g 3-甲基-1-(3-硝基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-醇。

(3)1-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇的合成

把18g 3-甲基-1-(3-硝基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-醇加入到200ml無水四氫呋喃中，冷卻0℃，再緩慢分批加入6g四氫鋁鋰，室溫攪拌6小時，加入氫氧化鈉水溶液，過濾，收集母液，加入乙酸乙酯，萃取分液，干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得9g 1-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇。