[發明專利]一種穩定性好的左旋奧拉西坦顆粒及其制備方法

在審

• 申請號: 201610424869.8
• 申請日: 2016-06-15
• 公開（公告）號: CN107510675A
• 公開（公告）日: 2017-12-26
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K31/4015;A61K47/38;A61K47/46;A61K47/26;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 李靖

技術領域

本發明主要涉及制藥技術領域，具體涉及一種穩定性好的左旋奧拉西坦顆粒及其制備方法。

背景技術

奧拉西坦(S-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(BABOB)環狀衍生物，僅用于中樞神經系統，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護或促進神經細胞的功能恢復，改善智能障礙患者的記憶學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的促進作用。

奧拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于US4118396)，是環GABOB衍生物，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學結構和制備方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，臨床結果證明S構型(左旋)的奧拉西坦的藥效強于R構型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結構如下所示。

現有左旋奧拉西坦顆粒主要存在制粒過程易粘連篩網、制粒困難，儲存過程穩定性較差，顆粒吸濕性強，易粘連結塊，貨架期短，顆?？诟胁?，不易被患者所接受等技術問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種穩定性好、口感好的左旋奧拉西坦顆粒。

本發明的另一目的在于提供上述左旋奧拉西坦顆粒的制備方法。

本發明的目的是通過如下技術措施實現的：

一種左旋奧拉西坦顆粒，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的填充劑、矯味劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、包衣材料制得；其中所述填充劑為淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸鈣、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述矯味劑為蔗糖、麥芽糖、乙基麥芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦中的一種或多種；所述粘合劑為水、乙醇、蔗糖、淀粉漿、糊精、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、蜂蜜中的一種或多種；所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸鈣、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、氧化鎂、石蠟中的一種或多種；所述崩解劑為低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、羧甲基淀粉鈉、干淀粉中的一種或多種；所述包衣材料為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯中的一種或多種。

發明人在研究過程中發現，特定的輔料種類配合特定的原輔料用量配比關系，再配合特殊處理方法，可使得上述左旋奧拉西坦顆粒制粒過程易于制粒，不會粘連篩網，產品不易吸濕，不易粘連結塊、穩定性好，貨架期長，顆粒味道好；上述穩定性好的左旋奧拉西坦顆粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制得：左旋奧拉西坦1份、甘露醇1.1～1.7份、微晶纖維素0.8～1.3份、羧甲基纖維素鈉0.6～1.1份、乳糖0.5～1.0份、硬脂酸鎂0.09～0.15份、聚乙二醇4000 0.6～1.2份、羥丙甲纖維素0.5～1.1份、蜂蜜0.5～1.0份、體積分數為50％～70％的乙醇溶液6～13份、蔗糖1～5份、乙基麥芽酚0.01～0.07份；取處方量的蜂蜜，置于鐵鍋中，加入蜂蜜2倍重量份的純化水，攪拌均勻，加熱至100～105℃，保溫20～25分鐘，取出，用80目篩過濾，取濾液，放冷后加入處方量的乙醇，攪拌溶解，備用；取左旋奧拉西坦、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、蔗糖、乙基麥芽酚置于萬能粉碎機中，粉碎過100目篩后置于濕法制粒機中，加入先前處理好的蜂蜜乙醇溶液，啟動制粒機(安裝24目尼龍篩)，開始制粒；將制得的濕顆粒投入鼓風干燥箱中，設置溫度50℃～60℃干燥時間為120min～150min，使得顆粒含水量≤3％(質量百分含量)；取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水制成質量分數為6％～9％的包衣液，備用；將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續進風干燥，溶液噴完后繼續加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒。