[發明專利]一種脫氟型替格瑞洛衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 201610424076.6
• 申請日: 2016-06-15
• 公開（公告）號: CN107513066A
• 公開（公告）日: 2017-12-26
• 發明（設計）人: 張曉;聶鑫;田俊鋒;朱墨;楊波;郭亞兵
• 申請（專利權）人: 武漢武藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京元周律知識產權代理有限公司11540
• 代理人: 李花

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，更具體地，本發明涉及一種脫氟型替格瑞洛衍生物，即(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(4-氟苯)環丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H-[1，2，3]-三唑磷[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)環戊烷-1，2-二醇的合成方法。

背景技術

替格瑞洛(Ticagrelor)是由阿斯利康(AstraZeneca)公司研發的一種新型的具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細胞(VSMC)上的嘌呤受體2(purinoceptor 2,P2)亞型P2Y12，對二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。替格瑞洛能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號傳導和血小板活化。用于急性冠脈綜合癥(不穩定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受藥物治療和經皮冠狀動脈介入(PCI)治療的患者，從而降低血栓性心血管事件的發生率。與噻吩并吡啶類藥物(氯吡格雷、普拉格雷等)不同的是，替格瑞洛對P2Y12ADP受體是可逆拮抗劑，所以對于那些需在先期進行抗凝治療后再行手術的病人尤為適用。

替格瑞洛結構式如下：

很多含氟原子的原料藥，如利奈唑胺，西他沙星，依折麥布等，在進行其質量研究過程中，都發現有脫氟型衍生物存在。由于替格瑞洛分子結構中存在兩個氟原子，在其制備過程中，受反應環境包括強酸、強堿和高溫條件的影響以及目標產物的精制時，從其化學結構及反應過程中推測分子中有可能失去一個氟原子，得到脫氟型衍生物。

但各種公開文獻中均沒有發現替格瑞洛脫氟型衍生物相關的報道，因此，合成出脫氟型衍生物有重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種脫氟型替格瑞洛脫氟型衍生物的制備方法。

本發明所述的脫氟型衍生物的化學名為：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(4-氟苯)環丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H-[1，2，3]-三唑磷[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)環戊烷-1，2-二醇，結構式如下：

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種脫氟型替格瑞洛衍生物的制備方法，所述的脫氟型替格瑞洛衍生物為(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(4-氟苯)環丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H-[1，2，3]-三唑磷[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)環戊烷-1，2-二醇，所述制備方法包括如下步驟：

(1)將化合物1和化合物2進行偶聯反應，得到化合物3；

(2)化合物3進行酸解反應，脫去保護基，得到化合物4即所述的脫氟型替格瑞洛衍生物

本發明中所述步驟(1)中進行偶聯反應時所使用的溶劑為甲苯或二甲苯、或者其混合。

本發明中所述步驟(1)中進行偶聯反應時使用碳酸鈉或碳酸鉀、或者其混合。

本發明中所述步驟(2)中進行酸解反應時使用的酸為稀鹽酸和/或稀硫酸。

本發明所述的稀鹽酸是指質量百分比低于20％的鹽酸；稀硫酸是指質量百分比低于20％的硫酸。

本發明中所述的步驟(1)具體包括:

將化合物1與溶劑混合，攪拌，降溫至0～10℃；在攪拌中加入化合物2，再加入堿，在加化合物2和堿的過程中控制溫度0～10℃，加完堿后，升溫至20～30℃，反應1～2小時；反應完畢后，加入水，靜置分層；有機相用無水硫酸鈉干燥。干燥后，過濾除去硫酸鈉，將有機相減壓濃縮至干，得到化合物3。

本發明中所述的攪拌速度為120-150轉/分。

本發明在加堿時為分批加入。

本發明所述的步驟(2)具體包括：

化合物3和溶劑混合，攪拌，降溫至0～10℃，然后加入酸進行酸解反應，加酸的過程中控制溫度0～10℃，加完后，在0～10℃，反應2～3小時；反應完畢后，加入甲醇，靜置分層；保留水相，加入乙酸乙酯，再調pH值至中性；靜置分層，有機相降溫至0～10℃，緩慢滴加石油醚，固體逐漸析出，石油醚滴加完后，在0～10℃攪拌2-3小時，過濾，干燥后得化合物4。

本發明中，在進行酸解反應時，進行加酸的過程為滴加的過程。

本發明中所述滴加的速度為1-1.5mL/分鐘。