[發明專利]一種光熱療劑/光聲造影劑及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201610413964.8
• 申請日: 2016-06-12
• 公開（公告）號: CN107485714A
• 公開（公告）日: 2017-12-19
• 發明（設計）人: 張辰;魏晨陽;步文博;施劍林
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海硅酸鹽研究所
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K49/22;A61P35/00
• 代理公司: 上海瀚橋專利代理事務所(普通合伙)31261
• 代理人: 曹芳玲,鄭優麗

技術領域

本發明涉及一種具有腫瘤微環境(弱酸性和弱還原性)雙重環境響應鉬基多金屬氧酸鹽及其制備方法，該鉬基多金屬氧酸鹽具有光聲造影和光熱療功能，可作為用于實現腫瘤的早期診斷及特異性光熱治療的光聲造影劑和光熱療劑，屬于生物醫用納米材料技術領域。

背景技術

近年來，隨著腫瘤發展形勢的日漸嚴峻，一些新興的腫瘤治療技術也開始受到臨床的關注。由于治療時間短、治療效果明顯以及對人體副作用小的特點，基于近紅外光的光熱療技術逐漸受到研究者的青睞，為此，大量的相關研究工作主要聚焦于設計和開發能夠滿足臨床需求近紅外光熱療劑。目前近紅外光熱療劑主要分為三類：1.特殊形貌的貴金屬納米材料。2.過渡金屬氧化物和硫化物納米材料。3.導電高分子納米材料。雖然這些光熱療劑在實驗室中均表現出了良好的生物安全性和高效的治療效果，但是一種能夠走向臨床的光熱療劑必須首先滿足：價格低廉、可批量生產、可穩定儲存等要求，而這些最低要求是當前極少光熱療劑能完全滿足的。其次，由于多數治療過程需要靜脈注射光熱療劑，而其在體內循環缺乏特異性，無法在病灶區高度富集，而外界激光難以保證高精度的病灶區照射，造成不可避免的正常組織損傷。因此，一種經濟、可批量、穩定和高特異性的光熱療劑的研發迫在眉睫。

為實現腫瘤治療的高特異性，基于腫瘤微環境的治療策略，近年來逐漸成為新型診療劑研發的主要思路。腫瘤微環境主要包括：(1)由于活躍的無氧糖酵解產生大量酸性物質而導致的微酸性；(2)還原型谷胱甘肽的增多導致腫瘤呈現弱還原性。這兩大腫瘤微環境特點在研究中常被用作為納米藥物輸運系統的刺激開關，達到化療藥物瘤內可控釋放的目的，以此提高藥物輸運系統對腫瘤的特異性。就現有光熱療劑而言，其光熱轉化能力僅取決于其濃度和外界激光功率密度，至今為止，仍沒有一種能夠響應腫瘤微環境的光熱療劑。而在實際光熱治療實施過程中，光熱轉換材料不可避免地分布在腫瘤周圍的正常組織，外界激光的照射也不可避免地照射到這些非病灶區，也就產生極大的毒副作用。因此，設計開發一種具有腫瘤微環境響應的高特異性光熱療劑，將具有重要實際的意義和臨床價值。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的在于提供一種經濟、可批量、穩定和高特異性的光熱療劑和/或光聲造影劑及其制備方法和應用。

一方面，本發明提供一種含有鉬基多金屬氧酸鹽的光熱療劑和/或光聲造影劑。

多金屬氧酸鹽(polyoxometalates，簡稱POM)指一些前過渡金屬元素(如Mo)以MOx(x可以為4、6等)為單元縮聚形成的一類具有特殊性質和結構的無機金屬氧簇化合物。多金屬氧酸鹽可根據成分不同分為同多金屬氧酸鹽(同多酸)和雜多金屬氧酸鹽(雜多酸)，同多酸為由一種含氧酸鹽縮合脫水形成的，雜多酸為由兩種或兩種以上含氧酸鹽縮合脫水形成的，其中雜多酸中包括雜元素和配元素(如Mo)。本發明中，“鉬基多金屬氧酸鹽”是指至少含有鉬離子的多金屬氧酸鹽。本發明利用鉬金屬離子價態易變的特性，得到一種可根據腫瘤微環境智能調節光熱效率的納米材料，其光熱效率受外環境氧化還原勢的可逆調控，在腫瘤病灶區的還原氛圍中呈現為還原態，具有高效的光熱治療功能，而在正常組織中呈現為氧化態，光熱效應很弱；同時，鉬基多金屬氧酸鹽納米團簇的粒徑尺寸隨著pH值降低而自組裝長大，利用這種在腫瘤微酸性條件下的質子俘獲自聚集效應，用于提高靜脈注射診療劑在瘤區富集量，由此保證腫瘤高效熱療的同時最大程度地保護正常組織，以實現惡性腫瘤的高精度分級治療。這種自反饋調節的智能熱療劑為推動光熱治療技術的臨床化進程具有重要意義。另外，鉬基多金屬氧酸鹽還具有光聲造影功能。因此鉬基多金屬氧酸鹽可以用于制備光熱療劑和/或光聲造影劑。

較佳地，所述鉬基多金屬氧酸鹽為鉬基雜多酸。本發明中，“鉬基雜多酸”是指由配元素(Mo)和不同于鉬元素的雜元素按一定的結構通過氧原子配位橋聯組成的含氧多酸。

較佳地，所述鉬基多金屬氧酸鹽中的雜元素為P、Si、B、Al、Ga、Ge、Sn、As、Sb、Bi、Se、Tc、I和所有第一、第二、第三過渡系元素中的至少一種。所述第一過渡系元素為Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn，所述第二過渡系元素為Y、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd，所述第三過渡系元素為La、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg和所有鑭系元素。

較佳地，所述鉬基多金屬氧酸鹽為鉬藍。所述鉬藍為鉬基多金屬氧酸鹽在還原性環境下，部分鉬元素被還原成低價態，顏色變成藍色。