[發明專利]一種阿法替尼制備方法

有效

• 申請號: 201610406764.X
• 申請日: 2016-06-10
• 公開（公告）號: CN107488171B
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: 張貴民;趙緒亮;王秀娟
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明揭示了一種新穎阿法替尼制備方法，包括如下步驟：N?(3?氯?4?氟苯基)?7?氟?6?硝基?4?喹唑啉胺還原得N?(3?氯?4?氟苯基)?7?氟?6?氨基?4?喹唑啉胺Ⅳ，再與二乙磷乙酸發生縮合反應得Ⅲ，再與二甲氨基乙醛縮二乙醇發生Wittig?Horner?Emmons反應得關鍵中間體Ⅱ,將化合物Ⅱ與(S)?3?羥基四氫呋喃進行取代反應得化合物Ⅰ。本發明方法收率高、純度高。

技術領域

本發明為藥物化學領域，具體地涉及一種阿法替尼制備方法。

背景技術

馬來酸阿法替尼是由德國的勃林格殷翰姆公司研發的一種多靶點的口服 小分子藥物，是表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶 的不可逆抑制劑。它是第二代高效雙重非可逆性的酪氨酸激酶抑制劑。該藥在 2013年7月12日通過美國FDA的審批。商品名為Gilotrif。

馬來酸阿法替尼(I)，化學名為4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋 喃-3-基氧基)-喹唑啉二馬來酸鹽。

勃林格殷格翰公司的原研中國專利CN1867564B號報道了阿法替尼的制備 方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(V)為起始原料，在 堿性催化劑叔丁醇鉀催化下與S-3-羥基-四氫呋喃發生鹵素氟的取代反應，生成 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(1)； 中間體(1)經過6-位的硝基還原，得到相應的氨基化合物(2)；該化合物(2)與 二乙基磷乙酸發生酰胺化反應得到中間體(3)，該中 間體(3)經過與二甲胺基乙醛縮二乙醇發生Wittig-Horner-Emmons反應，得到阿法替尼(I)。

結合其他文獻分析，都是以起始物料V與手性中間體S-3-羥基-四氫呋喃 對接，然后進行后續反應，得到阿法替尼。實驗發現，現有文獻存在以下缺陷：

手性中間體S-3-羥基-四氫呋喃價格較貴，且在后續多步反應中損失較 大；

以中間體3進行的Wittig-Horner-Emmons反應產生的終產品I，雜質較多， 不易除去。

針對以上問題，尋找更經濟、實用的路線合成阿法替尼，非常有必要。

發明內容

本發明的目的在于尋求新的制備途徑，按照綠色化學的原子經濟性合成 理念，提供一種阿法替尼的制備方法，該制備方法使用新的中間體化合物Ⅳ、Ⅲ 和Ⅱ，且原料易得，工藝簡潔，經濟環保，有利于該藥品的工業化生產，促進該 原料藥的經濟技術的發展。

本發明所提供的主要技術方案如下：一種阿法替尼制備方法，所述制備 方法包括如下步驟：以N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺Ⅴ為起始原 料還原得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-氨基-4-喹唑啉胺Ⅳ，再與二乙基磷乙酸發 生縮合反應得Ⅲ，再與二甲氨基乙醛縮二乙醇發生Wittig-Horner-Emmons反應得 關鍵中間體Ⅱ，再與(S)-3-羥基四氫呋喃發生取代反應得化合物Ⅰ。

具體地，包括如下步驟：

1)還原反應：將起始物料Ⅴ、還原劑、催化劑、有機溶劑A加入反應瓶 進行還原反應得化合物Ⅳ。

2)縮合反應：將化合物Ⅳ、二乙基磷乙酸、縮合劑和有機溶劑B加入反 應瓶中進行縮合反應得化合物Ⅲ。

3)Wittig-Horner-Emmons反應：將化合物Ⅲ、二甲胺基乙醛縮二乙醇、 濃鹽酸、有機溶劑C和堿A加入反應容器進行反應得化合物Ⅱ。