[發明專利]一種制備左旋奧拉西坦注射劑的方法

在審

• 申請號: 201610405415.6
• 申請日: 2016-06-08
• 公開（公告）號: CN107468642A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4015;A61K47/12;A61K47/04;A61P25/28;A61P25/00
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 周韶紅

技術領域

本發明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦注射劑的制備方法。

背景技術

左旋奧拉西坦(S-Oxiracetam)，化學名稱為(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。研究表明，左旋奧拉西坦可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺的合成，促進腦代謝，透過血腦屏障對特異性中樞神經道路有刺激作用，對患者的神經功能恢復作用明顯，對輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及各種腦血管病、腦損傷、顱內感染等疾病療效確切，安全性好。

眾所周知，對于伴有神昏、吞咽困難、進食易嗆咳等癥狀的癡呆及智力障礙患者不宜采用口服給藥的方式，尤其對于腦血管病、腦損傷急性癥狀的患者，臨床上多采用靜脈滴注的給藥方式，藥效迅速，作用可靠。

在左旋奧拉西坦合成工藝中，工藝中間體S-4羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸會引入終產物中；為了保證藥物的質量，盡可能的提高藥物的安全性，在制備注射劑時，有效的控制該工藝中間體雜質是十分必要的。

發明內容

為了克服現有技術的缺陷，本發明的目的是提供一種左旋奧拉西坦注射劑的制備方法。

除特殊說明外，本發明所述百分比均為質量百分比。

本發明的目的是這樣實現的：

一種左旋奧拉西坦注射劑的制備方法，其特征在于：將左旋奧拉西坦，乙二胺四乙酸鈣鈉，亞硫酸氫鈉、尼泊金甲酯用注射用水溶解，用pH緩沖鹽將溶液的pH調為4.8-6.3；其中每1000mL注射液中含有左旋奧拉西坦50-200g，乙二胺四乙酸鈣鈉 0.2-0.4g，亞硫酸氫鈉0.2-0.4g，尼泊金甲酯0.2-0.5g，余量為注射用水。

上述pH緩沖鹽為檸檬酸-檸檬酸鹽緩沖液、醋酸-醋酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液中的一種或幾種組合。

左旋奧拉西坦直接溶于注射用水制成的水溶液pH小于4，不適合作為注射劑直接使用，因此需要調整溶液的pH；但是隨著pH的增大，發明人在研究中發現，左旋奧拉西坦注射劑中S-4羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量增加，從而出現變色、有關物質超標等影響注射劑質量的情形。本發明結合特定用量的乙二胺四乙酸鈣鈉、亞硫酸氫鈉和尼泊金甲酯，嚴格控制左旋奧拉西坦溶液的pH，有效的控制了體系中S-4羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的含量，保證了藥品的有效性與安全性。

在制備過程中，發明人進一步發現，pH緩沖鹽的種類與調節的pH對左旋奧拉西坦溶液有較大影響，除了體現在乙酰氨基的水解S-4羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸上，還體現在左旋奧拉西坦消旋化，隨著消旋化程度的增加，不僅喪失了左旋奧拉西坦藥理學活性的優勢，還引入了新的雜質，增加了毒副作用。

為了減少左旋奧拉西坦消旋化，上述左旋奧拉西坦注射劑的制備方法，其特征在于：將左旋奧拉西坦，乙二胺四乙酸鈣鈉，亞硫酸氫鈉、尼泊金甲酯用注射用水溶解，然后用檸檬酸-檸檬酸鹽緩沖液調pH至5.0-6.0；其中每1000mL注射液中含有左旋奧拉西坦80-180g，乙二胺四乙酸鈣鈉0.2-0.4g，亞硫酸氫鈉0.2-0.4g，尼泊金甲酯0.2-0.5g，余量為注射用水。

上述檸檬酸-檸檬酸鹽緩沖液的濃度，以該注射劑中的檸檬酸根離子濃度計，為15-40mmol/L。

為了進一步控制左旋奧拉西坦的消旋化，上述左旋奧拉西坦注射劑的制備方法，采用以下步驟：

1、濃配：用處方量50％-70％的滅菌注射用水將乙二胺四乙酸鈣鈉，亞硫酸氫鈉以及尼泊金甲酯溶解，然后加入左旋奧拉西坦，攪拌溶解；

2、稀配：取濃配液，加入檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖溶液，調整pH至5.2-5.8，攪拌，混勻，加滅菌注射用水至處方量；

3、灌封：在稀配液中加入活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，然后用0.22μm的微孔濾膜過濾，檢查可見異物，細菌內毒素合格后，進行灌裝，封口；

4、滅菌：將灌裝好的安剖送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min-30min，滅菌完成，檢漏；

5、檢驗：將檢漏合格的樣品檢查可見異物，將檢驗合格的樣品進行外包，全檢，入庫，即得。

為了進一步增加左旋奧拉西坦溶液的穩定性，上述左旋奧拉西坦注射劑的制備方法，采用以下步驟：

1、濃配：用處方量50％-70％的注射用水將乙二胺四乙酸鈣鈉，亞硫酸氫鈉以及尼泊金甲酯溶解，然后加入左旋奧拉西坦，攪拌溶解；

2、稀配：取濃配液，加入檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖溶液，調整pH至5.2-5.5，攪拌，混勻，加滅菌注射用水至處方量；