[發明專利](5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯鹽酸鹽的晶型及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201610403933.4
• 申請日: 2016-06-07
• 公開（公告）號: CN107474057B
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發明（設計）人: 劉冰妮;劉登科;劉穎
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4365;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

技術領域

本發明涉及抗血小板聚集藥物領域，具體涉及(5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯鹽酸鹽的晶型及其制備方法、含有它的藥物組合物、以及其用途。

背景技術

血栓性疾病是一種常見病，是血栓形成及血栓栓塞兩種病理過程引起的，發病率和死亡率較高，對患者的生命及生存質量都存在嚴重威脅。在血栓性疾病治療藥物中抗血小板聚集的二磷酸腺苷ADP受體抑制劑噻吩并吡啶類化合物是臨床研究重點與熱點。第一代噻吩并吡啶類ADP受體拮抗劑噻氯匹啶具有良好抗血小板聚集活性，之后上市的氯吡格雷、普拉格雷的抗血栓作用更強，同時安全性也明顯提高，目前血栓疾病臨床治療中抗血小板藥物氯吡格雷為一線藥物。隨著心血管血栓性疾病發展趨勢急劇加速，抗血小板藥物的市場十分廣闊，然而現有藥物還存在許多不足如骨髓抑制、個體差異化及出血副反應等，需要通過進一步研究找到更加安全有效的抗血小板藥物。

本發明人曾以發明名稱“一類含腈基的噻吩并吡啶酯類衍生物、其制備方法和用途”提交了中國發明專利申請(公開號：CN102241690)，其中制備了新型結構的噻吩并吡啶衍生物，并經過藥學評價研究發現一個具有抗血小板聚集活性的、藥學性質良好的化合物I-1。該化合物的中文化學名為：(5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯，分子式為：C₁₇H₁₆N₂O₂S，分子量為312.39，化學結構式如下：

在上述專利申請CN102241690中還公開了化合物I-1的一種鹽酸鹽，其是在低溫下在無水乙醚中，通過與鹽酸乙醚成鹽制得。然而，這種鹽酸鹽純度較低，并具有明顯的吸濕性，不利于進一步制備成高品質的藥物。

發明內容

因此，本發明的一個目的是提供一種具有改善的吸濕性和純度的化合物(5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的鹽酸鹽的晶型。

本發明的另一個目的是提供一種制備本發明的晶型的方法。

本發明的又一個目的是提供一種含有本發明的晶型作為活性成分的藥物組合物。

本發明的再一個目的是提供本發明的晶型或藥物組合物的用途。

本發明的目的是通過以下技術方案來實現的。

一方面，本發明提供一種(5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯鹽酸鹽的晶型I，其化學結構式如下：

其特征在于，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在5.680、9.280、11.420、12.240、14.620、15.760、17.780、18.940、20.040、22.560、22.900、24.140、24.960、26.180、27.220、28.340、30.140、31.380和35.680處具有衍射峰。

優選地，所述的晶型I的X-射線粉末衍射圖譜具有如下特征衍射角2θ、晶面間距d和相對強度，其中2θ誤差為0.2：

優選地，所述的晶型I具有如附圖2所示的TG/DTA跡線，在211±2℃處有吸熱峰。

優選地，所述的晶型I的X-射線粉末衍射圖譜如圖4所示。

另一方面，本發明提供一種制備本發明所述的晶型I的方法，包括以下步驟：

在室溫下將(5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯溶解在鹽酸與醇或鹽酸與醇和水的反應混合溶劑中，攪拌反應1～10小時，優選2～6小時，逐漸結晶析出白色固體，分離得到5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯鹽酸鹽的晶型I。

優選地，所述醇選自直鏈或支鏈C₁至C₆醇，更優選地，所述醇選自甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇。

優選地，所述鹽酸為濃鹽酸或鹽酸的C₁至C₆醇溶液；更優選地，所述鹽酸的C₁至C₆醇溶液為鹽酸乙醇溶液；再優選地，所述鹽酸乙醇溶液的摩爾濃度為0.5～4mol/L，進一步優選為0.5～2mol/L。

優選地，所述水的體積含量為反應混合溶劑總體積的1％～30％，更優選為1％～20％。