[發明專利]一種(1S,4S)?2,5?二氮雜二環[2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201610402860.7
• 申請日: 2016-06-08
• 公開（公告）號: CN106045999B
• 公開（公告）日: 2018-01-19
• 發明（設計）人: 石響;劉貴華;練華文
• 申請（專利權）人: 南京富潤凱德生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙)32204
• 代理人: 顧晨

1.一種合成式I化合物的方法，

其中，R¹選自對甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基的任意一種；

R²選自Boc、Cbz、Bn的任意一種；

其特征在于：該方法是利用化合物II為原料，

依次經過如下反應：

(1)先通過第一次磺酰化反應將化合物II的氮原子進行保護，得到化合物III，

(2)先將化合物III的羥基形成硅烷醚得到化合物IV，再分離獲得反式結構化合物V，再去保護獲得反式結構的化合物VI，

(3)然后第二次磺酰化化合物VI哌啶環上的羥基得到化合物VII，通過疊氮取代得到化合物VIII、再還原獲得化合物IX，

(4)接著先保護化合物IX的氨基得到化合物X，再經第三次磺酰化反應獲得化合物XI，

(5)化合物XI通過關環反應獲得化合物I；

其中，R³選自甲基、乙基；

R⁴選自TBS、TMS或TBDPS；

R⁵選自甲磺酰基、對甲基苯磺酰基或苯磺酰基；

所述步驟(5)的關環反應是將化合物XI溶于溶劑，與堿發生反應；所述的堿選自氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、LDA、HMDSLi、HMDSNa、HMDSK的任意一種；所述溶劑選自DMF或者THF；化合物XI與堿的摩爾比為1∶1～3。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(2)是通過TBSCl、TMSCl、TBDPSCl的任意一種與化合物III在堿性條件下反應形成硅烷醚化合物IV；所述堿性條件選自咪唑、三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU、DIPA的任意一種；化合物III、TBSCl/TMSCl/TBDPSCl與堿的摩爾比為1∶1～3∶1.5～5。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：所述步驟(2)中通過柱層析分離，獲得反式結構的化合物V。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(1)中第一次磺酰化反應是將化合物II溶于溶劑，在堿性條件下與對甲苯磺酰氯或者2-硝基苯磺酰氯的任意一種發生磺酰化反應；所述堿性條件來自碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫的任意一種；所述溶劑選自THF/水、乙腈/水、DMF/水、DMSO/水或二氧六環/水的任意一種；化合物II、堿與對甲苯磺酰氯或者2-硝基苯磺酰氯的摩爾比為1∶1～1.5∶1～1.05。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(3)和(4)中第二次磺酰化和第三次磺酰化反應是分別將化合物VI或化合物X溶于溶劑，在堿性條件下與磺酰化試劑發生磺酰化反應；所述堿性條件來自三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU或DIPA的任意一種；所述溶劑選自DCM、DME、EA、THF或乙腈的任意一種；化合物VI或化合物X、堿與磺酰化試劑的摩爾比為1∶1～3∶1～2；

所述磺酰化試劑選自甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐、苯磺酸酐的任意一種。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(3)的還原反應選用四氫鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉/碘、硼氫化鉀/氯化鋰的任意一種作為還原試劑，同時將疊氮基和-COOR³分別還原為氨基和-CH₂OH；化合物VIII與還原試劑的摩爾比為1∶1～2。

7.根據權利要求1～6任意一種所述的方法，其特征在于，所述化合物II是基于化合物XII經如下任意順序步驟獲得：

(A)氫化：加入金屬催化劑后通入高壓氫氣，所述金屬催化劑為鈀碳、氫氧化鈀炭、二氧化鉑、銠碳、鉑碳、釕碳、鎳的任意一種；

(B)酯化：在催化劑存在下與醇發生酯化反應，所述催化劑選自氯化亞砜或鹽酸；所述醇選自甲醇、乙醇的任意一種；原料與催化劑的摩爾比為1∶0.5～3。