[發明專利]一種PEG連接子及配基藥物偶聯物

有效

• 申請號: 201610398765.4
• 申請日: 2016-06-07
• 公開（公告）號: CN107469089B
• 公開（公告）日: 2022-01-07
• 發明（設計）人: 宋艷萍;李文;汪進良;劉巖;鄭昆;林美娜;魏真;馮澤旺;趙宣
• 申請（專利權）人: 北京鍵凱科技股份有限公司
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K31/4745;A61P35/00;A61P31/00;A61P37/02
• 代理公司: 北京領科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11690
• 代理人: 張丹

1.一種配基藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽，所述配基藥物偶聯物具有通式(Ⅱ)所示的結構：

TM-{R²-PEG1-{R¹-PEG2-{R³-A’-藥物}_n}_m}_l

(Ⅱ)

其中，

TM為配基單元；所述TM配基單元為單克隆抗體，所述單克隆抗體對癌癥、惡性細胞相關的抗原或其表位是反應性的；

PEG1和PEG2為相同或不同的多分支的聚乙二醇殘基，PEG1為4臂支鏈PEG、6臂支鏈PEG或8臂支鏈PEG殘基，PEG2為4臂支鏈PEG、6臂支鏈PEG或8臂支鏈PEG殘基；

l為1～10的整數；

m為3、5或7；

n為3、5或7；

A’為視情況存在的間隔物；所述A’選自碳酸酯殘基、β-葡糖甘酸殘基、一個或多個相同或不同的氨基酸殘基，所述氨基酸選自：天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸和纈氨酸；

R¹為連接PEG1和PEG2的連接單元；所述R¹為硫醇反應性的，且活性端基獨立地選自：巰基、巰基反應性基團；所述巰基反應性基團選自：馬來酰亞胺基、戊二酸基、乙烯砜基、鹵代乙酰胺基、二硫化吡啶基；或者，所述R¹通過點擊反應獲得，且活性端基獨立地為疊氮基或炔基；

R²為連接配基單元與PEG1的偶聯單元；所述R²具有-B-A-結構，其中：A選自：-(CH₂)_i-、-(CH₂)_iNH-、-(CH₂)_iOCOO-、-(CH₂)_iOCONH-、-(CH₂)_iNHCONH-、-(CH₂)_iNHCO-、-OC(CH₂)_iCOO-、-(CH₂)_iCOO-、-(CH₂)_iCONH-，i為從0-10的整數；B選自：馬來酰亞胺基、氨基、羧基、巰基、琥珀酰亞胺碳酸酯基、琥珀酰亞胺乙酸酯基、琥珀酰亞胺丙酸酯基、琥珀酰亞胺琥珀酸酯基、N-羥基-琥珀酰亞胺基、N-羥基-戊二酰亞胺基、亞胺酸酯基、對硝基苯碳酸酯基、三聚氰酰氯基、鄰二硫吡啶基、丙酸基、醛基、巰酯基、丙烯酸基、戊二酸基、酰肼基、異氰酸基、異硫氰酸基、乙烯砜基；

R³為連接PEG2和間隔物A’或藥物的連接單元，所述R³選自：-(CH₂)_iOCOO-、-(CH₂)_iOCONH-、-(CH₂)_iNHCONH-、-(CH₂)_iNHCO-、-OC(CH₂)_iCOO-、-(CH₂)_iCOO-、-(CH₂)_iCONH-，i為從0-10的整數；且

所述藥物選自：伊立替康、拓撲替康、貝洛替康、依沙替康、盧托替康、二氟替康、吉尼替康、卡尼替康、喜樹堿(CPT)、10-羥基喜樹堿、SN-38、9-氨基喜樹堿和9-硝基喜樹堿；

PEG1的分子量為1～20KDa，PEG2的分子量為1～20KDa。

2.如權利要求1所述的配基藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述l為1～8的整數。