[發明專利]一種固體干混懸溫敏凝膠劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201610398056.6
• 申請日: 2016-06-07
• 公開（公告）號: CN107468652A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: 孟宏濤
• 申請（專利權）人: 北京新領先醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/50;A61K31/4439;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/10;A61P1/04
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技術領域

本發明涉及固體的溫敏凝膠型的口服藥物劑型，以及由其制備的水性混懸液，包含分配在多個腸溶衣包被的小丸中的對酸敏感的質子泵抑制劑作為活性成分和溫敏凝膠混懸液修飾顆粒。

背景技術

具有H⁺K⁺-ATP酶抑制劑作用的質子泵抑制劑，其通用名稱是奧美拉唑、蘭索拉唑和埃索美拉唑。這些活性物質是用于抑制哺乳動物和人的胃酸分泌，可以用于預防和治療哺乳動物和人的與胃酸有關的疾病，包括，例如反流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。

但是，這些活性化合物易在酸性和中性介質中降解。該降解是由酸性化合物催化的，而與堿性化合物混合時則是穩定的。活性物質的穩定性也會受到潮濕、熱、有機溶劑的影響，在某種程度上會受到光的影響。

口服劑型對于很多患者有突出的問題，因為很多患者不能或不愿吞咽固體劑型。這個問題主要發生在兒童和老人中，它影響了患者的順應性，因此是治療中的一個問題。

溫敏凝膠制劑(也稱“溫度敏感凝膠制劑”)是一類以溶液狀態給藥后，能在用藥部位隨著溫度的變化立即發生相變，由液態轉化為非化學交聯半固體凝膠的制劑。利用該劑型可以使藥物達到緩釋的效果。

US2004/0022854描述了一種酸不穩定的活性化合物的口服形式，其中，輔料不適合形成腸溶層(腸溶衣)。可以將制備好的活性化合物單元與例如乳糖一起配制成藥囊，或與包含賦形劑的碳酸鹽一起配制成泡騰組合物。

EP1232746描述了一種可容易地懸浮的干粉末混合組合物，其包含膠凝劑或增稠劑，包含至少一種具有特殊粒徑分布的黃原膠，填充劑、濕潤劑或表面活性劑，和藥物活性物質。

US4886669描述了一種水中可分配的片劑，其包含藥物活性劑、至少一種崩解劑和可溶脹物質。其中所述片劑在水中快速崩解，形成均勻的高粘性的混懸液，可以容易地吞咽。

US5008117涉及一種制備快速分配和溶解增稠劑或懸浮劑和其他賦形劑的制劑的方法，其中藥物微囊可以容易地分配。但沒有提及質子泵抑制劑。

EP0491910描述了一種固體藥物組合物，用于加入到水中產生藥物的混懸液。該組合物包含增稠劑或懸浮劑、酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽。

目前，尚沒有此類質子泵抑制劑溫敏凝膠制劑的報道。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的一個目的是提供一種質子泵抑制劑干混懸溫敏凝膠劑，既具有長效緩釋的特點，又可避免給藥初期藥物釋放較少的不足。

本發明的第二個目的是提供一種質子泵抑制劑干混懸溫敏凝膠劑的制備方法。

為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案是：提供一種質子泵抑制劑干混懸溫敏凝膠劑及其制備方法，含有兩種主要組分：具有溫敏作用的干混懸修飾顆粒和多個包含活性成分的、腸溶衣包被的小丸。

混懸液修飾顆粒包含：

快速溶解稀釋劑

溫敏凝膠劑

酸性pH調節劑

任選的崩解劑

令人驚奇地發現，使用特定組成的溫敏凝膠顆粒與包含質子泵抑制劑的多個腸溶衣包被的小丸混合是有利的，其中當該溫敏凝膠顆粒懸浮在水中時，將快速和可重現地形成水性載體，該載體具有所需的pH、所需的穩定的粘性水平和令人滿意的溫敏性。該顆粒在下文中也稱作"干混懸溫敏修飾顆粒"。此外，該顆粒應當不含碳酸氫鹽和碳酸鹽。根據本發明的一個實施方案，可使該顆粒不含乳糖，即適合對乳糖不耐受的人。

與現有技術的制劑相比，本發明的劑型在室溫下在水中可更快得到均勻、穩定的分散液，在口服進入人體后由于溫敏凝膠的特性，在人體溫的作用下轉變為半固體凝膠劑，起到延緩活性成分釋放的目的。

根據一個特征，上述的混懸液修飾顆粒不包含乳糖，該進一步的優點使其適合具有乳糖不耐受的患者，可以用本發明的實施方案治療他們。

所述溫敏凝膠材料為泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、殼聚糖、殼聚糖衍生物、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯- 聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己內酯-聚乙二醇-聚己內酯嵌段共聚物、中的任意一種或多種。

所述質子泵抑制劑干混懸溫敏凝膠劑在>25℃且≤ 37℃的一個溫度點由液態變為半固態，形成凝膠。