[發明專利]一種喹唑啉衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201610394617.5
• 申請日: 2016-06-03
• 公開（公告）號: CN106045980B
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發明（設計）人: 劉霞;蘇長會
• 申請（專利權）人: 江蘇開放大學
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61P35/00
• 代理公司: 南京鐘山專利代理有限公司32252
• 代理人: 戴朝榮

技術領域

本發明屬于藥物及中間體合成技術領域，具體涉及一種喹唑啉衍生物及制備方法。

背景技術

喹唑啉類化合物是一類具有良好生物活性的含氮雜環化合物，其在抗菌、抗炎、抗高血壓和抗癌等方面都顯示出優良的活性。自1994年Fry等發現4-苯胺基喹唑啉可用作EGFR酪氨酸激酶的特異性抑制劑以來,喹唑啉類化合物成為酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥研發的熱點之一。有文獻報道稱4-苯胺基喹唑啉類化合物是目前為止發現的活性最高、選擇性最好的一類酪氨酸激酶抑制劑。其中,4-取代苯胺喹唑啉類化合物是喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑中活性較高的一類化合物，其中在眾多的報道中，發現主要修飾喹唑啉6位或7位，得到的化合物效果較好，對多種腫瘤如乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌都表現出很好的抗腫瘤作用。目前已有四個與之有關的小分子藥物上市。第一代EGFR抑制劑吉非替尼(Gefitinib)和埃羅替尼(Erlotinib)己經被美國食品藥品監督管理局批準治療非小細胞肺癌癥病人。拉帕替尼(Lapatinib)作為一種雙向可逆的EGFR和HER-2抑制劑己經被批準用于乳腺癌的治療。凡德他尼(Vandetanib)用于治療晚期NSCLC。而4個上市的小分子藥物中都含有相同的4-苯胺基喹唑啉母核結構。

三氮唑化合物是一類非常重要的化合物，具有芳香環的穩定性以及很好的生物兼容性，將不同底物的藥效團通過三氮唑環鏈接成為一個分子，其產物可通過氫鍵和偶極作用來提高與生物靶點的結合能力，已有眾多的三氮唑衍生物作為抗菌、抗腫瘤、抗炎癥、抗高血壓等藥物廣泛應用于臨床。席夫堿官能團，也是極有價值的藥效基團。基于藥效團偶聯策略，為開發高效低毒的抗腫瘤藥物，將三氮唑和席夫堿生物活性組合片段分別引入4-苯胺基喹唑啉結構單元中，合成了新型含三氮唑的4-苯胺基喹唑啉席夫堿類化合物，在醫藥方面有著廣泛的應用前景。

發明內容

本發明目的在于提供一種喹唑啉衍生物及制備方法。

本發明提供的一種喹唑啉衍生物，其結構通式如下：

本發明還提出一種喹唑啉衍生物的制備方法，以4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉為原料，與1,2,3-三氮-4-醛唑發生親核加成反應制得。其合成路線為：

具體步驟如下：

向干燥的反應器中加入4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉，加入反應溶劑和催化劑，攪拌均勻后，在80-120℃反應。反應完畢后，產物冷卻至室溫后，減壓蒸餾除去溶劑，所得固體用乙醇重結晶，真空干燥得類白色固體。其中：4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉與1,2,3-三氮唑-4-醛的摩爾比為1：1～1.5；4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉與催化劑的摩爾比為1：0.1～0.2；反應溶劑為乙醇，異丙醇，甲苯，N,N–二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的任一種或者以上溶劑的任意混合溶劑，優選甲苯；催化劑為甲酸，乙酸，苯磺酸，三氯化銫，四氯化鈦中的任一種，優選四氯化鈦。

本發明還提供了所述喹唑啉衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明提供的一種喹唑啉衍生物，將喹唑啉、席夫堿以及三氮唑基團有機結合，具有一定的抗腫瘤作用，可作為蛋白激酶抑制劑，并可用于與金屬鉑、釕等金屬的配位，形成金屬配合物，在生物醫學、醫藥等領域都有著十分重要應用前景，還有助于降低腫瘤細胞對藥物產生的抗藥性的可能。該合成路線具有原料易得、操作簡單、節省溶劑、減少污染等優點，易于工業化生產。

具體實施方式

下述通過實施例進一步說明本發明，但不能限制本發明的內容。

實施例1：4-(3-氨基)苯基-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉的制備

(1)6-羥基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮(2)的制備

向反應器中加入2-氨基-5-羥基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(4.9g，25mmol)，加入30mL甲酰胺溶解，加入甲酸銨，升溫至170℃反應12小時。反應完成后，先冷卻至室溫，然后用冰水浴冷卻至固體析出，過濾，所得固體用甲醇重結晶得6-羥基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮4.3g，收率89.6％。

(2)6-乙酯基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮(3)的制備