[發明專利]黃酮類化合物及其在制備抗腫瘤藥物中的用途在審

申請號：	201610393277.4	申請日：	2016-06-05
公開（公告）號：	CN107459502A	公開（公告）日：	2017-12-12
發明（設計）人：	楊永華;劉惠娟;郭儀臻;姜小筱;寇鑫輝;包勇;張竹青;孫方卉;雷新勝	申請（專利權）人：	復旦大學
主分類號：	C07D311/30	分類號：	C07D311/30;A61K31/352;A61P35/00
代理公司：	上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙)31268	代理人：	吳桂琴
地址：	200433 ***	國省代碼：	上海;31
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摘要：
搜索關鍵詞：	酮類化合物及其制備腫瘤藥物中的用途
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【說明書】：

技術領域

本發明屬藥物化合物領域，涉及一種新的黃酮類化合物及其藥用用途，具體涉及新黃酮類化合物及其在制備Hsp90抑制劑以及在制備治療腫瘤藥物中的用途，本發明的黃酮類化合物能顯著抑制多種腫瘤細胞的增殖活性，明顯抑制荷瘤小鼠腫瘤的生長，改善荷瘤小鼠生活質量，延長荷瘤小鼠的生存時間，具備抗腫瘤作用。

背景技術

根據國際癌癥研究機構(IARC)發布的世界腫瘤流行病統計數據，全世界每年約新增1410萬腫瘤患者，每年死于癌癥的人數為820萬，全球腫瘤病例迅猛增長，預計腫瘤患者人數將由2012年的1400萬人，遞增至2025年的1920萬人，到2035年的2400萬人。我國癌癥的發病狀況也不容樂觀，總體癌癥發病率呈逐年上升和年輕化的趨勢^[3]，每年新發癌癥患者約307萬，其中約220萬患者死亡，分別占全球新發癌癥總量的21.9％和26.8％。全世界最常發的三種癌癥是肺癌(180萬，占總數的13％)、乳腺癌(170萬，11.9％)和結腸癌(140萬，9.7％)，但引起死亡最多的三種癌癥分別是肺癌(160萬，占總數的19.4％)、其次是肝癌(80萬，9.1％)和胃癌(70萬，8.8％)。自2008年以來，乳腺癌發病率增加了20％以上，死亡率增加了14％，乳腺癌已成為女性癌癥死亡的最常見原因。

據報道，已經有多種來源于植物的抗腫瘤藥物在世界各地臨床使用，這些天然產物包括紫杉醇、長春花堿、長春新堿、喜樹堿衍生物、拓撲替康等，近年的研究發現，黃酮類化合物是一類在植物中廣泛分布并具有多種生物活性的天然產物，對正常細胞幾乎不產生毒性，并不斷有新型的結構及抗腫瘤活性被發現；但其中仍存在有關抗腫瘤藥物的副作用強且價格昂貴等缺陷。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬提供一種新的黃酮類化合物及其藥用用途，具體涉及新型的結構黃酮類化合物及其在制備Hsp90抑制劑以及在制備治療腫瘤藥物中的用途。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術存在的缺陷，針對現有技術中抗腫瘤藥物的副作用強且價格昂貴等缺陷，提供一種新的天然黃酮類化合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明的新的黃酮類化合物尤其在制備Hsp90抑制劑以及在制備治療腫瘤藥物中的用途，本發明的黃酮類化合物能顯著抑制多種腫瘤細胞的增殖活性，明顯抑制荷瘤小鼠腫瘤的生長，改善荷瘤小鼠生活質量，延長荷瘤小鼠的生存時間，具備抗腫瘤作用。

本發明提供了式I所示化合物KAI-I及其抗腫瘤活性，還提供該化合物的抗腫瘤作用機制。

經實驗證實，本發明提供的式I所示化合物KAI-I在體外和體內都具有良好的腫瘤細胞抑制功能，對各腫瘤細胞株的生長及細胞活性具有抑制作用；對熱休克蛋白90(HSP90)具有抑制功能；影響細胞發生線粒體自噬以及引起細胞巨泡式死亡；影響荷瘤小鼠的體重，腫瘤體積和腫瘤生存期；而對正常細胞毒性低的特點。

所述化合物的抗腫瘤活性體現在對乳腺癌、結腸癌、胰腺癌的抑制上，但不限于這三種腫瘤；在小鼠試驗中，該化合物抗腫瘤的有效治療量須>50mg/kg。

本發明所述的黃酮類化合物KAI-I可用于在制備Hsp90抑制劑，其中黃酮化合物KAI-I破壞PLK1穩定性，抑制Hsp90-AHA1復合物形成。

本發明所述的黃酮類化合物KAI-I還可用于制備PLK1抑制劑，其中黃酮化合物KAI-I抑制Hsp90分子伴侶，不誘導Hsp70表達。

本發明所述的黃酮類化合物KAI-I進一步用于制備治療或預防腫瘤的藥物或保健制品，所述藥物或保健制品制成注射劑、片劑、膠囊劑、口服液或外用貼劑使用。

本發明提供了具有全新分子骨架，結構新穎的黃酮類化合物，通過體外細胞實驗及動物實驗證實，所屬化合物顯示了很好的腫瘤抑制效果，且安全性高，可用于制備新的預防和抑制腫瘤生長的新的藥物或保健制品。尤其用于對乳腺癌、結腸癌、胰腺癌等惡性腫瘤的預防和/或治療。

附圖說明