[發明專利]一種美沙拉嗪藥物中間體5?氨基水楊酸的合成方法

有效

• 申請號: 201610380200.3
• 申請日: 2016-05-31
• 公開（公告）號: CN106008249B
• 公開（公告）日: 2018-04-10
• 發明（設計）人: 廖如佴
• 申請（專利權）人: 衢州普林千葉電子科技有限公司
• 主分類號: C07C229/64
• 分類號: C07C229/64;C07C227/04
• 代理公司: 北京遠立知識產權代理事務所(普通合伙)11502
• 代理人: 李海燕

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的制備方法，屬于有機合成領域，尤其涉及一種美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法。

背景技術

美沙拉嗪藥物可以抑制引起炎癥的前列腺素的合成和炎性介質白三烯的形成，從而對腸黏膜的炎癥起顯著抑制作用。美沙拉嗪可以劑量依賴方式抑制前列腺素的合成，減少PGE2在人結腸黏膜的釋放。美沙拉秦還可以抑制中性粒細胞的脂肪氧化酶活性。加入美沙拉秦培養人結腸黏膜細胞可對兩種重要的炎癥介質-趨化性LTB4和白三烯產生劑量效應抑制。高劑量時美沙拉秦能夠抑制人中性粒細胞的某些功能，如遷移，脫粒，吞噬及氧自由基的合成。此外，美沙拉秦還可以抑制在炎癥發生中起重要作用的血小板活動因子(PAF)的合成。對有炎癥的腸壁的結締組織效果更佳。用于潰瘍性結腸炎、潰瘍性直腸炎和克羅恩病對腸壁的炎癥有顯著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎癥的前列腺素的合成和炎性介質白三烯的形成，從而對腸黏膜的炎癥起顯著抑制作用。5-氨基水楊酸作為美沙拉嗪藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。

何鑫(何鑫，劉秀杰，司紅強，馬博君.5-氨基水楊酸的合成研究[J].天津理工大學學報，2009，03:64-66.)以水楊酸為原料，分別采用濃硝酸和稀硝酸作為硝化試劑，對硝化后的反應液用水重結晶合成5-氨基水楊酸，但是這種合成方法過于復雜，反應中間環節多，反應時間超過16小時，反應收率不足25％，因此，有必要提出一種新的合成方法。

發明內容

基于背景技術存在的技術問題，本發明提出了一種美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法。

一種美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法，包括如下步驟：

A、在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入偶氮苯水楊酸(分子式2)0.78mol，亞硫酸鈉溶液200-230ml，2-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液130-170ml，控制攪拌速度在110-160rpm，緩慢加入氯化鉬粉末0.83mol，加入時間控制在2-3h，升高溶液溫度至75-80℃，反應6-8h；

B、加入二甲苯溶液160-210ml，降低溶液溫度至10-16℃，析出固體，在600ml環己酮溶液中重結晶，得針狀晶體，用500-560ml的草酸溶液溶解，分子篩脫色，過濾，濾液加入200ml N-甲基甲酰胺溶液，降低溶液溫度至5-9℃，過濾，脫水劑脫水，得5-氨基水楊酸(分子式1)。

優選的，所述的亞硫酸鈉溶液質量分數為20-29％。

優選的，所述的2-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液質量分數為31-43％。

優選的，所述的二甲苯溶液質量分數為16-22％。

優選的，所述的環己酮溶液質量分數為45-53％。

優選的，所述的草酸溶液質量分數為21-28％。

優選的，所述的N-甲基甲酰胺溶液質量分數為65-73％。

優選的，所述的脫水劑為硫酸鈣、活性氧化鋁中的任意一種；

整個反應過程可用如下反應式表示：

相比于背景技術公開的合成方法，本發明提供的美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法，反應時間明顯縮短，反應收率大大提高，同時本發明提供了一種新的合成路線，為進一步提升反應收率打下了良好的基礎。

附圖說明

圖1是亞硫酸鈉溶液的質量分數對反應收率的影響的正態分布圖。其中，橫坐標為亞硫酸鈉溶液的質量分數；縱坐標為反應收率；

圖2是2-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液的質量分數對反應收率的影響的正態分布圖。其中，橫坐標為2-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液的質量分數；縱坐標為反應收率；

圖3是二甲苯溶液的質量分數對反應收率的影響的正態分布圖。其中，橫坐標為二甲苯溶液的質量分數；縱坐標為反應收率；

圖4是N-甲基甲酰胺溶液的質量分數對反應收率的影響的正態分布圖。其中，橫坐標為N-甲基甲酰胺溶液的質量分數；縱坐標為反應收率。

具體實施方式

實施例1：

一種美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法，包括如下步驟：