[發明專利]一種維生素A醋酸酯的制備方法

有效

• 申請號: 201610378686.7
• 申請日: 2016-05-31
• 公開（公告）號: CN105949101B
• 公開（公告）日: 2018-04-13
• 發明（設計）人: 方澤華;廖艷金;劉慶輝
• 申請（專利權）人: 肇慶巨元生化有限公司
• 主分類號: C07C403/12
• 分類號: C07C403/12
• 代理公司: 廣州市越秀區哲力專利商標事務所(普通合伙)44288
• 代理人: 蔡碧慧

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域，具體涉及一種維生素A醋酸酯的制備方法。

背景技術

維生素A及其衍生物是一類重要的藥品，用于治療夜盲癥、眼干燥癥、角膜軟化癥和皮膚干燥癥；對人體生長、發育有促進作用，能增強對疾病的抵抗能力；同時維生素A也是重要的飼料添加劑。1947年，Roche公司的O.Isler等人開發了C14+C6的合成路線，由C14醛(2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-環己烯-1-基)-3-丁烯-1-醛)開始，經格式反應、氫化、乙酰化、羥基溴化等操作制備維生素A醋酸酯。該合成路線中，合成路線較長，操作步驟多且繁瑣。

在其他專利中提到用C14醛來制備十五碳磷酸酯(3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-環己烯-1-基)-2,4-戊二烯基磷酸二乙酯)，進而制備維生素A的衍生物(US4916250，US6727381)，具體過程是由C14醛與亞甲基二磷酸四乙酯進行Wittig-Horner縮合反應下制備1，3-二雙鍵十五碳磷酸酯，再與C5醛酯(3-甲基-4-氧-2-丁烯-1-基醋酸酯)縮合得到維生素A醋酸酯。

上述由C14醛制備十五碳磷酸酯的方法中，需要用到強堿，后處理中產生大量的廢水，不利于環境保護；此外，由1，3-二雙鍵十五碳磷酸酯和C5醛酯制備維生素A醋酸酯的方法中，反應溫度需低于-40℃，溫度要求較苛刻，且用到危險性較強的強堿DMSO鈉鹽。

發明內容

本發明所要解決的問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種反應路線簡捷、原料簡單易得的方法來制備維生素A醋酸酯的中間體C6磷酸酯(5-(磷酸二乙酯基)-3-甲基-2,4-己二烯-1-醋酸酯)，進而制備維生素A的方法。

實現本發明的目的可以通過采取如下技術方案達到：

一種維生素A醋酸酯(1)的制備方法，包括以下步驟：

1)在惰性氣體保護下，C5醛酯(2)和亞甲基二磷酸四乙酯(3)在堿性條件下于醚類溶劑或偶極非質子溶劑中發生縮合反應得到C6磷酸酯(4)；所述C5醛酯為3-甲基-4-氧-2-丁烯-1-基醋酸酯；所述C6磷酸酯為5-(磷酸二乙酯基)-3-甲基-2,4-己二烯-1-醋酸酯；反應式如下：

2)在惰性氣體保護下，向C6磷酸酯中加入C14醛(5)，發生Wittig-Horner縮合反應得到維生素A醋酸酯；所述C14醛為2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-環己烯-1-基)-3-丁烯-1-醛；反應式如下：

優選地，所述的醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃或乙二醇二甲醚中的至少一種；所述的非質子溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或六甲基磷酰三胺中的至少一種。

優選地，所述步驟1)中具體步驟為：

1-1)在惰性氣體保護下，向反應瓶中加入堿和醚類溶劑或偶極非質子溶劑，一邊攪拌一邊滴加亞甲基二磷酸四乙酯；堿和亞甲基二磷酸四乙酯的摩爾比為(1.1～1.5)︰1；

1-2)繼續攪拌，滴加C5醛酯，反應生成C6磷酸酯，所述亞甲基二磷酸四乙酯與C5醛酯的摩爾比為(1.0～1.2)︰1。

優選地，所述堿為堿金屬氫化物、醇類的堿金屬鹽或烷基鋰；所述堿金屬氫化物為氫化鈉、氫化鉀中的至少一種；醇類的堿金屬鹽為乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的至少一種；烷基鋰為丁基鋰。

優選地，所述步驟1-1)的反應溫度為0～30℃。

優選地，所述步驟1-2)的反應溫度為0～35℃。反應溫度條件溫和，可在常溫下發生反應，易于操作。

優選地，所述步驟2)中具體步驟為：

2-1)在惰性氣體保護下，取步驟1)所獲得的C6磷酸酯加入醚類或偶極非質子溶劑中，在0～5℃的條件下攪拌并同時滴加叔丁醇鈉溶于混合溶劑的混合溶液，滴加完畢，繼續在0～5℃保溫反應1～3h；所述C6磷酸酯和叔丁醇鈉的摩爾比為(1︰1.3)～1.5；

2-2)在0～10℃攪拌下滴加C14醛溶于醚類或偶極非質子溶劑的溶液，滴加完畢繼續在0～10℃反應0.5～2h；C6磷酸酯和C14醛的摩爾比為(1～1.2)︰1。

優選地，所述步驟2-1)中，所述的醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃或乙二醇二甲醚中的至少一種；所述的非質子溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或六甲基磷酰三胺中的至少一種。

優選地，所述的混合溶劑為乙醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜中的其中兩種進行混合。

優選地，所述混合溶劑的兩種組分體積比為1︰1。