[發(fā)明專利]一種利用三氯異氰尿酸合成不對(duì)稱二硫化物的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610363251.5
• 申請(qǐng)日: 2016-05-30
• 公開（公告）號(hào): CN107445890A
• 公開（公告）日: 2017-12-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙偉利;董肖椿;楊鋒;王雯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D213/71
• 分類號(hào): C07D213/71;C07C319/24;C07C323/62;C07C323/33;C07C323/20;C07C321/28;C07C323/00;C07C323/52
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)31268
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及合成不對(duì)稱二硫化物的方法。具體涉及一種利用三氯異氰尿酸（TCCA）氧化不同的硫醇或硫酚合成不對(duì)稱二硫化物的方法。

背景技術(shù)

二硫鍵的構(gòu)建一直是本領(lǐng)域研究的一個(gè)熱點(diǎn)。現(xiàn)有技術(shù)公開了二硫鍵是維持蛋白質(zhì)大分子功能構(gòu)象不可缺少的鍵，同時(shí)二硫鍵在有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)中有廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，抗體小分子偶聯(lián)物成為癌癥治療的新型藥物，其綜合了抗體的靶向作用和藥物分子的殺傷作用，而抗體與藥物分子的連接基團(tuán)多采用二硫鍵。研究顯示，對(duì)稱二硫鍵可以通過(guò)各種氧化劑直接氧化巰基化合物很方便地獲得，但是不對(duì)稱二硫鍵的直接構(gòu)建一直是一個(gè)具有挑戰(zhàn)的課題，這其中主要是由于硫的強(qiáng)親核性和易氧化性，反應(yīng)較難控制，有相當(dāng)量的原料會(huì)轉(zhuǎn)化為對(duì)稱二硫化物。所以，目前不對(duì)稱二硫鍵的構(gòu)建多采用間接方法，即先將一種巰基化合物制備成它的衍生物，再與第二種巰基化合物反應(yīng)。目前已有報(bào)道的衍生化方法有生成硫氯化合物、硫酰胺類化合物、二巰基過(guò)氧酯類、硫肼類化合物、硫亞硝酸鹽類、硫磺酸鹽類、巰基碳酸酯類、硫磷鹽類、2-吡啶類二硫化合物及其衍生物等等。這些過(guò)程中常用到一些高毒的試劑，比較苛刻的反應(yīng)條件，而且操作繁瑣，造成不方便，且不符合綠色化學(xué)要求。所以，在實(shí)際的實(shí)驗(yàn)室合成和工業(yè)領(lǐng)域均需要一種更加簡(jiǎn)潔的，高效環(huán)保的構(gòu)建二硫鍵的方法。

基于現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，本申請(qǐng)的發(fā)明人擬提供一種新的二硫鍵的構(gòu)建方法，尤其是利用三氯異氰尿酸（TCCA）氧化不同的硫醇或硫酚合成不對(duì)稱二硫化物的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供提供一種新的二硫鍵的構(gòu)建方法，具體涉及一種利用三氯異氰尿酸（TCCA）氧化不同的硫醇或硫酚合成不對(duì)稱二硫化物的方法。本方法具有反應(yīng)快速、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)率高、試劑便宜、原子經(jīng)濟(jì)性好等優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明的構(gòu)建不對(duì)稱二硫鍵的方法，其特征在于，利用三氯異氰尿酸（TCCA）在-40℃至40℃下，先將第一種硫酚迅速加入到TCCA溶液中，之后立即加入第二種硫酚或硫醇得到不對(duì)稱的二硫化物。

本發(fā)明中，硫酚選自各種吸電子、給電子基團(tuán)在鄰、間、對(duì)位取代的苯環(huán)或雜環(huán)硫酚，如對(duì)甲基苯硫酚，2-氟苯硫酚，間氯苯硫酚，硫代水楊酸等。

本發(fā)明中，硫醇可選自各種硫醇，如巰基乙醇，3-巰基丙酸，叔丁基硫醇，三苯甲基硫醇等。

本發(fā)明中，基于反應(yīng)十分迅速，采用迅速加料方式直接將硫酚的溶液倒入TCCA溶液中。

本發(fā)明中，反應(yīng)物當(dāng)量范圍為TCCA: R₁SH: R₂SH= 1：1～5：1～5，其中優(yōu)選當(dāng)量為TCCA: R₁SH: R₂SH=1：2～4：2～4，最優(yōu)選當(dāng)量為TCCA: R₁SH: R₂SH= 1: 3: 3。

本發(fā)明中，反應(yīng)溶劑可用乙腈、二氯甲烷、丙酮、乙醇等為溶劑，其中優(yōu)選溶劑為乙腈和二氯甲烷，最優(yōu)選溶劑為乙腈。

本發(fā)明中的關(guān)鍵試劑三氯異氰尿酸（TCCA）是一種廣泛使用的漂白劑、殺菌劑，其價(jià)格便宜，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，含活潑氯原子數(shù)高（一分子TCCA可提供3分子氯原子）。

本發(fā)明的反應(yīng)中，TCCA中活潑的帶部分正電荷的氯原子被巰基進(jìn)攻，生成硫氯中間體；芳基硫氯中間體較穩(wěn)定，由于反應(yīng)迅速，幾乎沒有對(duì)稱副產(chǎn)物生成。當(dāng)加入第二種巰基化合物以后，中間體與之反應(yīng)得到產(chǎn)物；之后調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH至中性，分離得到產(chǎn)物。

本方法操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，綠色環(huán)保，在實(shí)際科研和工業(yè)生產(chǎn)中有廣闊應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例 1：合成對(duì)甲基苯硫酚-2-巰基吡啶二硫化合物