[發(fā)明專利]一種氫溴酸沃替西汀降解產(chǎn)物的制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610363167.3
• 申請日: 2016-05-26
• 公開（公告）號: CN107434794B
• 公開（公告）日: 2020-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 房思萌;康江鵬;蘇慕君;潘毅;陳蔚
• 申請（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096;G01N30/88
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了一種如式I所示的化合物的制備方法，以及該化合物在檢測氫溴酸沃替西汀中有關(guān)物質(zhì)含量中應(yīng)用。所述的制備方法為將式Ⅱ化合物溶解于有機酸中，加入雙氧水，反應(yīng)2～20小時，處理得到式Ⅰ化合物。通過對該化合物的研究，可以為氫溴酸沃替西汀雜質(zhì)的定性及定量分析提供對照品，從而能夠有效改善氫溴酸沃替西汀的質(zhì)量控制標準，保障安全用藥。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種化合物的制備方法及其應(yīng)用，具體涉及一種氫溴酸沃替西汀降解產(chǎn)物的制備方法，和該化合物在氫溴酸沃替西汀有關(guān)物質(zhì)定量測定中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

氫溴酸沃替西汀(Vortioxetine hydrobromide)由日本武田藥品工業(yè)株式會社和丹麥靈北制藥有限公司聯(lián)合研制，于2013年10月在歐洲上市，用于治療成人重度抑郁癥。

氫溴酸沃替西汀被認為是雙重作用機理聯(lián)合發(fā)揮作用：受體活性調(diào)節(jié)和再攝取抑制。體外研究表明，沃替西汀可抑制5-HT再攝取，具有5-HT_1A受體激動劑、5-HT_1B受體部分激動劑、5-HT₃、5-HT_1D、5-HT₇受體拮抗劑、5-HT轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的功能。體內(nèi)非臨床研究表明，沃替西汀能增強大腦特定區(qū)域神經(jīng)遞質(zhì)—血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、組胺、乙酰膽堿的水平。沃替西汀是第一個具備如此多種藥效活性的抗抑郁藥物。本品具有較好療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，依從性較好的特點。

氫溴酸沃替西汀在強氧化降解條件下較容易降解為式I化合物，

分子式為：C₁₈H₂₂N₂OS

分子量為：314

其結(jié)構(gòu)式如下：

專利WO2014/191548報道了式I化合物的合成方法，其合成路線如下：

該路線的缺點是：(1)反應(yīng)步驟長，并且多次用到柱層析進行分離，操作繁瑣；(2)所得式Ⅰ化合物純度僅為96％左右，不能滿足質(zhì)量研究的需要。

同時，現(xiàn)有關(guān)于氫溴酸沃替西汀的公開文件中并沒有涉及氫溴酸沃替西汀有關(guān)物質(zhì)(如降解產(chǎn)物)的制備方法及其檢測定量手段，而氫溴酸沃替西汀中的有關(guān)物質(zhì)很可能導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，目前還需要對氫溴酸沃替西汀的降解產(chǎn)物作進一步研究，用于在氫溴酸沃替西汀的質(zhì)量標準中對有關(guān)物質(zhì)的含量進行有效控制，從而保障用藥安全。

由于國內(nèi)外文獻均沒有對式I化合物的相關(guān)毒性研究報道，在缺乏毒性研究數(shù)據(jù)支持其對人體無害的情況下，為保障用藥安全，發(fā)明人尋找到一種該式I化合物的合成方法，以及在氫溴酸沃替西汀雜質(zhì)定量檢測中使用式I化合物的方法。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中對氫溴酸沃替西汀雜質(zhì)相關(guān)研究的空白，提供了一種式I化合物的制備方法。

本發(fā)明的還一個目的提供式I化合物在用于氫溴酸沃替西汀雜有關(guān)物質(zhì)定量檢測中的應(yīng)用，從而有利于明確和改善氫溴酸沃替西汀的質(zhì)量標準，進一步保障安全用藥。

在研究氫溴酸沃替西汀原料及其相關(guān)制劑的過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)氫溴酸沃替西汀可降解為“1-[2-(2，4-二甲基-苯亞砜基)-苯基]-哌嗪”，結(jié)構(gòu)式如式I。發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，氫溴酸沃替西汀在強氧化降解條件下較容易降解為式I化合物，其降解情況見下表1：

表1不同條件下生成的式I化合物比較