[發明專利]一類白藜蘆醇衍生物、其制備方法及作為LSD1抑制劑的應用

有效

• 申請號: 201610357637.5
• 申請日: 2016-05-26
• 公開（公告）號: CN106045881B
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發明（設計）人: 段迎超;關圓圓;翟曉雨;鄭一超;劉巍
• 申請（專利權）人: 新鄉醫學院
• 主分類號: C07C257/18
• 分類號: C07C257/18;C07D213/58;A61P35/00;A61P31/18
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙)41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明具體涉及一類白藜蘆醇類衍生物、制備方法及其作為組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1抑制劑的應用，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1(Histone Lysine Specific Demethylase 1,LSD1)是第一個被發現的組蛋白賴氨酸去甲基化酶(Y.Shi et al，Cell，2004，29，941–953)。LSD1是一個黃素腺嘌呤二核苷酸依賴性的去甲基化酶，通過與不同的分子伴侶結合作用于不同的底物，從而產生不同的生物學功能。LSD1通過CoREST與靶基因結合，能夠特異性的去除H3K4(Histone 3，Lysine 4)的單或雙甲基化，導致基因轉錄抑制。當LSD1和雄激素受體或者雌激素受體結合時，能特異性的去除H3K9(Histone 3，Lysine 9)的單或雙甲基化，引起激素受體依賴的基因轉錄激活。LSD1通過調節組蛋白與其他蛋白的相互作用，影響基因轉錄的激活與抑制，染色體失活等重要生命過程(Lee MG et al，Nature,2005，437，432–435)。

目前的研究發現LSD1與腫瘤、病毒性感染、代謝性疾病、炎癥等疾病的發生發展均有著密切的關系。LSD1在胃癌、前列腺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中均是過度表達并異常激活，導致抑癌基因異常沉默，抑制其活性或下調表達量可抑制腫瘤的生長、侵襲和轉移，是目前抗腫瘤藥物研發的熱點靶標。西班牙Oryzon公司報道的苯環丙胺類LSD1抑制劑，目前正在進行II期臨床試驗，用于治療白血病(Zheng YC et al，Med Res Rev，2015，35，1032–1071)；LSD1/CoREST復合物可以通過去甲基化Tat蛋白K51位點激活HIV病毒的轉錄，用小分子抑制劑抑制LSD1活性可以抑制感染T細胞內HIV病毒的激活(Sakane N et al，PLoS Pathog，2011，7，e1002184)。在水痘帶狀皰疹病毒和單純皰疹病毒感染的人細胞中，降低LSD1的表達量或者抑制其活性，可以降低病毒mRNA和病毒蛋白的表達量(Liang Y et al,Nat Med，2009，15，1312–1317)；LSD1通過與組蛋白去乙酰化酶HDACs相互協同作用，抑制IL1α、IL1β，IL6等促炎細胞因子的表達(Janzer A et al,Biochem Biophys Res Commun，2012，18，665–670)。

目前報道的LSD1類型總體而言依然匱乏，并且大部分仍然停留在實驗室研究和臨床研究階段，因此，獲得新型、高活性的LSD1抑制劑，對于研究LSD1的生物學功能、開發新型的抗腫瘤、抗病毒等疾病治療藥物，具有十分重要意義。

白藜蘆醇(Resveratrol)是來源于葡萄、桑椹等植物中的天然多酚類化合物，由于其具有抗腫瘤、抗氧化等多種生物活性，引起了人們的廣泛關注。研究發現白藜蘆醇對LSD1具有一定的抑制活性。在酶水平的活性評價實驗中，白藜蘆醇能夠抑制LSD1對甲基化p53以及H3K4me2底物的去甲基化，IC₅₀為15μΜ，活性強于陽性對照苯環丙胺。

為了發現新型LSD1小分子抑制劑，通過對白藜蘆醇的進一步結構優化，得到一類白藜蘆醇衍生物，該類化合物具有顯著的LSD1抑制活性，目前尚未見有該類化合物的合成及LSD1抑制活性的報道。

發明內容

本發明的一個目的在于提供一類白藜蘆醇衍生物，為新藥物篩選提供可能。

本發明的另一個目的在于提供此類白藜蘆醇衍生物的制備方法及其作為組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1(LSD1)抑制劑的應用。

為實現上述目的，本發明提供的一類白藜蘆醇衍生物結構通式為：

通式III中，R位于A環上除去連接位置的其它任何位置，在A環上為單取代或多取代，取代基指：氫、羥基、甲氧基、硝基或鹵素，其中，鹵素包括F、Cl、Br、I。

通式III中，取代基在B環上為單取代。

通式III中，X代表N原子或者C原子。

優選地，R代表的取代基和取代位置、X代表的原子如下所示：

(1)R基團為3,4-diOH，B環為3位取代，X＝C；

(2)R基團為3,4-diOH，B環為4位取代，X＝C；

(3)R基團為4-OH，B環為3位取代，X＝C；

(4)R基團為4-OH，B環為4位取代，X＝C；