[發明專利]注射用左旋奧拉西坦凍干組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201610356672.5
• 申請日: 2016-05-26
• 公開（公告）號: CN107432861B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4015;A61K47/18;A61K47/26;A61K47/02;A61P25/28
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司 50209
• 代理人: 文巍

本發明公開了一種注射用左旋奧拉西坦凍干組合物及其制備方法；所述凍干組合物含有以下重量百分比的原輔料：左旋奧拉西坦50%~60%，L?絲氨酸20%~25%，甘露醇10%~17%，谷氨酸鈉5%~7%，亞硫酸氫鈉5%~10%；所述注射用左旋奧拉西坦凍干組合物的制備方法包括濃配、稀配、冷凍干燥、軋蓋等步驟。本發明利用特定的賦形劑組合，使得制備的左旋奧拉西坦凍干組合物具有固定形狀，在凍干過程中無噴瓶現象，并且產品穩定性好，溶入葡萄糖注射液或氯化鈉注射液制備成為靜脈滴注溶液后，不溶性微粒顯著減少減小，有利于提高藥物使用的安全性，減少藥物不良反應。

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及一種注射用左旋奧拉西坦凍干組合物及其制備方法。

背景技術

促智藥又稱大腦激活素，是一種促進學習、增強記憶力的新型中樞神經系統藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護和促進受損神經細胞功能恢復的特征。與其他神經藥物不同的一點是它們的上述作用并不通過網狀系統或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無鎮靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關注和興趣，對該類藥物的需求量也與日俱增。

奧拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于US4118396)，是環GABOB衍生物，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學結構和制備方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，臨床結果證明S構型(左旋)的奧拉西坦的藥效強于R構型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結構如下所示。

但是，現有注射用左旋奧拉西坦凍干粉針存在無固定形狀、不易形成骨架、在凍干過程中易出現噴瓶現象，并且存在產品穩定性差的問題，臨床使用前，需要溶入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液100～250ml中，制備成為靜脈滴注溶液使用，左旋奧拉西坦凍干粉針制備成為靜脈滴注溶液后，隨著放置時間的延長其不溶性微粒增大增多，這就給臨床的使用帶來了很大的安全隱患。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種注射用左旋奧拉西坦凍干組合物及其制備方法，具有固定形狀、在凍干過程中無噴瓶現象，并且產品穩定性好，制備成為靜脈滴注溶液后，不溶性微粒減少。

為達到上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種注射用左旋奧拉西坦凍干組合物，所述凍干組合物含有以下重量百分比的原輔料：左旋奧拉西坦50％～60％，L-絲氨酸20％～25％，甘露醇10％～17％，谷氨酸鈉5％～7％，亞硫酸氫鈉5％～10％。

進一步，所述凍干組合物含有以下重量百分比的原輔料：左旋奧拉西坦53％，L-絲氨酸22％，甘露醇12％，谷氨酸鈉6％，亞硫酸氫鈉7％。

上述注射用左旋奧拉西坦凍干組合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)濃配：將處方量的原輔料置于容器中，加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水攪拌，溶解后，加入質量分數0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米的微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；

(2)稀配：向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用0.1mol/L的鹽酸或0.1mol/L的氫氧化鈉調節pH值至3.2～3.6，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中，備用；

(3)冷凍干燥：將上述分裝于無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍干燥機中冷凍干燥；