[發明專利]一種托伐普坦片

在審

• 申請號: 201610354417.7
• 申請日: 2016-05-26
• 公開（公告）號: CN107432867A
• 公開（公告）日: 2017-12-05
• 發明（設計）人: 嚴潔;王志鳳
• 申請（專利權）人: 天津市漢康醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/55;A61K47/10;A61P9/04;A61P1/16;A61P3/12
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技術領域

本發明屬于藥物制造新技術領域，具體涉及一種托伐普坦片及其一種制備方法。

背景技術

托伐普坦由日本大冢制藥公司開發，2009年分別在美國和歐洲上市，化學名：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羥基-2，3，4，5-四氫-1-苯并 氮雜卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，主要用于治療心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌不足綜合征 患者的低鈉血癥。

托伐普坦是BCS分類中IV類藥，即低溶低滲藥物。對于難溶性藥物，其溶出是吸收的限速過程，常常是影響其生物利用度的最主要因素。

現有技術針對托伐普坦溶解性差的技術障礙采用多種方法進行解決，但均未能解決托伐普坦0天或長期儲存過程中的溶出度，未能解決托伐普坦在有效期內均能在15min內釋放85％以上。

因此研制開發一種體外溶出好、收率高、安全穩定的托伐普坦片迫在眉捷。

發明內容

鑒于現有技術的不足，本發明的目的在于通過大量試驗研究，提供一種生產工藝簡單、 體外溶出好、收率高、安全穩定托伐普坦片及其制備方法。

與現有技術相比，本發明涉及托伐普坦片具有如下優點和顯著進 步：(1)每天只需服用1次，血藥濃度平穩；(2)生產工藝簡單，易操作，收率高，可以實現產業化大生產；(3)托伐普坦與載體以固體溶液的方式存在，體外溶出度高，達到崩解即溶出完全；(4)制劑釋放受環境影響小，體外溶出曲線平穩，批間差異小；(5)長期放置后體外溶出度不下降。

本發明的目的是以下方案實現的：

一種托伐普坦片，由托伐普坦固體分散體顆粒與藥學上可接受的輔料直接壓片 而成；所述的托伐普坦固體分散體顆粒按如下方法制備而成：將山梨醇在熱熔擠出機中加熱熔融，然后加入托伐普坦熔融，將熔融液擠出制粒。

優選地，上述的托伐普坦片，其中托伐普坦與山梨醇的重量比為1∶1-5。

進一步優選地，上述的托伐普坦片，其中托伐普坦與山梨醇的重量比為1∶2-4。

本發明所述的托伐普坦片，其中所述的藥學上可接受的輔料包含填充劑和潤滑劑。 所述的填充劑選自乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、糊精、預膠化淀粉、硫酸鈣、磷酸氫 鈣和碳酸鈣中的一種或多種；所述的填充劑優選的是磷酸氫鈣。所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、 微粉硅膠、硬脂酸、滑石粉、山崳酸甘油酯中的一種或多種。所述的潤滑劑優選的是硬脂酸鎂。

本發明提供一種上述托伐普坦片的制備方法，包含以下步驟：將山梨醇在熱熔擠出機中加熱熔融，然后加入托伐普坦熔融，將熔融液擠出制粒，與藥學上可接受的輔料直接壓片而成。

具體實施方式

本發明得到的托伐普坦片具有方法簡單、穩定性好，溶出度高，療效顯著的特點。 以下實施說明本發明，但不以任何方式限制本發明。

實施例1：

處方：

托伐普坦 30g

山梨醇 30g

磷酸氫鈣 150g

微粉硅膠 5g

硬脂酸鎂 1g

制法：將山梨醇在熱熔擠出機中加熱熔融，然后加入托伐普坦熔融，將熔融液擠出制粒，與磷酸氫鈣、微粉硅膠、硬脂酸鎂直接壓片而成

實施例2：

處方：

托伐普坦 30g

山梨醇 150g

磷酸氫鈣 200g

微粉硅膠 5g

硬脂酸鎂 2g

制法：將山梨醇在熱熔擠出機中加熱熔融，然后加入托伐普坦熔融，將熔融液擠出制粒，與磷酸氫鈣、微粉硅膠、硬脂酸鎂直接壓片而成。

實施例3：

處方：

托伐普坦 30g

山梨醇 90g

磷酸氫鈣 220g

微粉硅膠 10g

硬脂酸鎂 2g

制法：將山梨醇在熱熔擠出機中加熱熔融，然后加入托伐普坦熔融，將熔融液擠出制粒，與磷酸氫鈣、微粉硅膠、硬脂酸鎂直接壓片而成。

實驗例1：

對采用實施例1、實施例2、實施例3制成的托伐普坦片進行0 天和長期試驗6月體外溶出曲線考察。

體外溶出溶出度測定條件如下：

溶出試驗條件：

溶出介質：pH3.8檸檬酸-磷酸氫二鈉緩沖液(稱取一水合檸檬酸2.88g和十二水合 磷酸氫二鈉4.7g，加水1000ml使溶解)

介質體積：900ml

轉速：50rpm

色譜條件與系統適用性試驗：