[發明專利]一種2?噻吩乙酸的合成方法

有效

• 申請號: 201610353224.X
• 申請日: 2016-05-25
• 公開（公告）號: CN105906604B
• 公開（公告）日: 2018-01-02
• 發明（設計）人: 李寶才;潘光榮;張銘錫
• 申請（專利權）人: 石家莊萬業化工科技有限公司
• 主分類號: C07D333/24
• 分類號: C07D333/24
• 代理公司: 石家莊國域專利商標事務所有限公司13112
• 代理人: 胡澎

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的合成方法，具體涉及一種2-噻吩乙酸的合成方法。

背景技術

2-噻吩乙酸英文名為：2-Thiopheneacetic acid，分子式：C₆H₆O₂S，分子量：142.18，外觀為無色或微黃色結晶粉末，結構如下：

噻吩類化合物是一種新型極具發展潛力的系列精細化學品，2-噻吩乙酸是目前用量最大的噻吩系列衍生物，被廣泛應用于醫藥、農藥、染料等領域。

2-噻吩乙酸是廣譜抗菌藥頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢西丁的中間體。近年來，國外又用2-噻吩乙酸研制出許多新的頭孢菌素抗生素，如：頭孢三唑、頭孢尼特羅和呋煙腙等。2-噻吩乙酸還可用于心血管藥、降血脂藥、抗潰瘍藥、血小板凝集抑制劑、心血管舒張藥、5-脂氧含酶抑制劑等多種醫藥產品的合成。

2-噻吩乙酸在農藥中可用于合成殺蟲劑、殺菌劑、除草劑等。另外，在染料中可用于合成一系列黃、紅、紫色調染料的中間體，適用于聚丙烯腈、聚酯等纖維的著色。

目前，較為適合工業化大生產的2-噻吩乙酸的合成工藝主要有3種，分別為2-噻吩乙腈水解法、Willgerodt重排法以及2-噻吩羧酸酯水解法。

1、2-噻吩乙腈水解法

由噻吩經氯甲基化反應得到2-氯甲基噻吩，再經氰化反應得到2-噻吩乙腈，然后經水解制得2-噻吩乙酸。其合成路線如下所示：

文獻Chloromethylation of thiophene WO020094806A1報道了前兩步反應：一次性投入噻吩，甲基異丁基酮，濃鹽酸，多聚甲醛，在0～5℃反應6h，期間不斷通入氯化氫氣體，停止通入氣體后，繼續保溫1h，反應液經水洗后分出有機層，有機相調pH至中性得2-氯甲基噻吩，再在四丁基溴化銨的催化下，與氰化鈉水溶液70℃反應4h，得到2-噻吩乙腈。

文獻Bernard F.Crowe,F.F.Nord,Studies in the Thiophene series.VI.Azlactones and Rhodanines prepared from 2-thenaldehyde and substituted 2-thenaldehydes[J].J.Org.Chem.,1950,15(1):81-88報道了2-噻吩乙腈在乙醇和氫氧化鉀的作用下水解成2-噻吩乙酸。

文獻Wiberg KB,Mc Shane F H.2-chloromethyl thiophene[J].Organic Syntheses,Coll,1949,(29):31,1955,(3):197報道了第一步反應：噻吩，濃鹽酸，不斷通入氯化氫氣體，0℃時，滴加37％甲醛溶液，滴加4h，控溫0～5℃，得到2-氯甲基噻吩，在此基礎上文獻F.F.Blicke,M.F.Zient.5-Ethyl-5-(α-thienyl)-barbituric Acid[J].J.Am.Chem.Soc.,1941,63(11):2945-2946報道了以乙醇和水為溶劑，2-氯甲基噻吩與氰化鈉回流反應得到2-噻吩乙腈，然后2-噻吩乙腈與氫氧化鉀，乙醇，水回流反應8h，再經酸化，冷卻析晶得到2-噻吩乙酸。

上述方法的不足之處在于：第一步反應需要在反應過程中不斷通入氯化氫氣體，操作麻煩，過量的氯化氫氣體會帶走部分原料，降低收率；而且甲醛溶液容易聚合，使得樣品失效；第二步中反應需使用劇毒的氰化鈉，并且反應溫度較高，會使氰化鈉分解而失效，另外該步反應為非均相反應，相轉移催化劑的使用可促進反應的進行；第三步反應采用一鍋法，反應過程有氨氣生成，若沒有及時排走其會與氰基發生加成反應，從而使2-噻吩乙酸的收率降低。

2、Willgerodt重排法

該法以噻吩為起始原料，經乙酰化制得2-乙酰噻吩，再與乙醇、硫磺粉、氨水在加壓條件下進行Willgerodt重排反應得到2-噻吩酰胺，最后水解制得2-噻吩乙酸，收率僅為20.9％。其合成路線如下所示：

3、2-噻吩羧酸酯水解法

美國專利US 4287352報道了先由噻吩經氯甲基化反應得到2-氯甲基噻吩，然后和一氧化碳、甲醇、氫氧化鉀在鈷鹽催化下加壓生成2-噻吩乙酸酯，再經水解制得2-噻吩乙酸。這種方法的缺點是中間體2-氯甲基噻吩是一種催淚物質，不穩定，不能長時間貯存，密閉時有爆炸危險；另外，反應需要用有毒的CO氣體，還需要加壓設備，設備資金投入大。反應式如下：