[發(fā)明專利]α?乳糖在制備治療膿毒癥的藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610351137.0
• 申請(qǐng)日: 2016-05-25
• 公開（公告）號(hào): CN106581014A
• 公開（公告）日: 2017-04-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐朝暉;余彥;唐庭軒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 唐朝暉
• 主分類號(hào): A61K31/7016
• 分類號(hào): A61K31/7016;A61P31/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及將α-乳糖用于制備治療膿毒癥的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

膿毒癥是由嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染等危重癥誘發(fā)的一種全身炎癥反應(yīng)綜合征，是臨床危重癥患者最常見死因之一。近年來，膿毒癥發(fā)病率不斷攀升，其已成為一個(gè)重要的公共健康問題¹。據(jù)美國統(tǒng)計(jì)，每1000位住院患者中就有3人發(fā)生膿毒癥，同時(shí)這一數(shù)字以每年2-8%的速度上升²。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國每年新發(fā)生膿毒癥超過300萬例³。盡管采取了抗感染、液體復(fù)蘇及相關(guān)臟器功能支持等多種綜合治療措施，但至今仍無膿毒癥的特效療法，其總體病死率仍居高不下。來自美國的研究統(tǒng)計(jì)了551家醫(yī)院的87166例膿毒癥患者，結(jié)果顯示膿毒癥病死率近年有所下降，但仍然高達(dá)30%。美國每年因膿毒癥死亡的患者約占美國總死亡人數(shù)的１％，已超過了前列腺癌、乳腺癌和HIV致死人數(shù)的總和²。中國的大宗臨床研究顯示，中國膿毒癥患者較西方國家更為常見，且死亡率更高。隨著中國人口的老齡化、抗生素的濫用、耐藥菌增多等多種因素，中國的膿毒癥患者目前處于爆發(fā)性增長期。除高發(fā)病率及高死亡率外，膿毒癥的治療費(fèi)用也非常高，例如，在美國每年用于膿毒癥治療的的醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)170億美元；而在中國，膿毒患者人均治療費(fèi)用約為10萬余元。故，膿毒癥成為人類健康的巨大威脅以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的沉重負(fù)擔(dān)^2-3。

面對(duì)膿毒癥威脅，各國都開展了廣泛而深入的研究工作，希望能找到有效的治療及干預(yù)方法。目前，膿毒癥的治療已成為現(xiàn)代臨床危重癥醫(yī)學(xué)研究持續(xù)關(guān)注的焦點(diǎn)。由于膿毒癥發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，涉及局部和全身性反應(yīng)的復(fù)雜免疫病理過程，而目前尚未完全掌握膿毒癥的病變機(jī)制，除了抗感染及支持治療外，目前對(duì)其治療尚無突破性進(jìn)展⁴。若希望開發(fā)有效的膿毒癥治療方法，最核心的工作是加強(qiáng)對(duì)其復(fù)雜病變機(jī)制研究，這是當(dāng)前膿毒癥救治中的最緊迫任務(wù)。

一、免疫紊亂在膿毒癥病變機(jī)制中居核心環(huán)節(jié)

雖然膿毒癥的病變機(jī)制仍不完全明晰，但經(jīng)多年研究目前主流觀點(diǎn)均認(rèn)同免疫紊亂在膿毒癥的病變機(jī)制中居核心環(huán)節(jié)⁴。膿毒癥患者由于創(chuàng)傷、感染等因素迅猛激活了體內(nèi)免疫炎癥應(yīng)答機(jī)制，致膿毒癥早期出現(xiàn)促炎癥因子“瀑布”樣釋放，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）；隨后或同時(shí)激活機(jī)體抗炎機(jī)制，致使抗炎因子“泛濫”分泌，誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)代償性抗炎反應(yīng)綜合癥（CARS）。SIRS/CARS的劇烈沖擊干擾了免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài);隨著膿毒癥的進(jìn)展,誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重的固有免疫和獲得性免疫紊亂，導(dǎo)致免疫抑制，具體表現(xiàn)為：免疫細(xì)胞大量凋亡，遲發(fā)性過敏反應(yīng)消失，對(duì)條件致病菌的易感性增加，最終誘發(fā)循環(huán)、呼吸、肝臟等多器官功能損害而致患者死亡。已有大量的基礎(chǔ)及臨床研究提示：膿毒癥患者生存率與其機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)密切相關(guān)，并認(rèn)為針對(duì)性的免疫調(diào)理是膿毒癥取得治療突破的重要途徑⁴。

二、膿毒癥免疫治療的困境

正是基于膿毒癥后免疫紊亂的認(rèn)識(shí)，研究者針對(duì)膿毒癥患者免疫反應(yīng)過程中的不同靶點(diǎn)，進(jìn)行了大量有關(guān)免疫調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)和臨床研究，例如，使用TNF、IL-1單抗以拮抗膿毒癥后炎癥因子瀑布樣釋放；再如，使用粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、干擾素（IFN- ?)、白介素-7( IL-7)或白介素-15( IL-15)等以改善膿毒癥晚期的免疫抑制狀況⁵。以上方法雖在動(dòng)物模型上取得了一定成效，但不幸的是所有的相關(guān)三期臨床研究均以失敗告終。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均未提示這些處理在實(shí)際臨床應(yīng)用中對(duì)改善膿毒癥患者的預(yù)后有幫助，有些處理甚至?xí)又鼗颊卟∏椤＞科湓颍饕怯捎诓煌颊咂淠摱景Y誘因不同，導(dǎo)致患者在不同的病變階段，機(jī)體處于不同的免疫狀態(tài)，甚至在相同的病變階段，不同的患者也可能處于迥異的免疫狀態(tài)。故而，膿毒癥后的機(jī)體免疫紊亂極度復(fù)雜多樣。隨著基因組和蛋白組學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)眾多的細(xì)胞因子/蛋白參與了膿毒癥后免疫紊亂，其特點(diǎn)為，網(wǎng)絡(luò)化、交互式、時(shí)效性、及非線性模式。這提示，單一的阻斷性或促進(jìn)性的免疫調(diào)節(jié)治療效果太過局限，無法根本上扭轉(zhuǎn)膿毒癥后復(fù)雜的機(jī)體免疫紊亂狀況。應(yīng)從總體入手，希望能全面的改善膿毒癥患者的免疫紊亂以達(dá)到治療的目的。要實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)，我們需要進(jìn)一步加深對(duì)膿毒癥病理生理的研究與認(rèn)識(shí)，需要一些新的治療靶點(diǎn)及方向⁵。

三、Tim-3信號(hào)在NKT細(xì)胞高表達(dá)與膿毒癥后免疫紊亂密切相關(guān)