[發明專利]三乙酰基-3-羥基苯基腺苷在治療血管炎癥或改善血管內皮功能中的應用

在審

• 申請號: 201610346541.9
• 申請日: 2016-05-24
• 公開（公告）號: CN107412248A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: 朱海波;王敏杰
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所;江蘇天士力帝益藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/7076
• 分類號: A61K31/7076;A61P9/00;A61P3/06;A61P9/12;A61P9/10;A61P5/50;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 北京君尚知識產權代理事務所(普通合伙)11200
• 代理人: 余功勛

技術領域

本發明涉及三乙酰基-3-羥基苯基腺苷及含有其的藥物組合物在制備預防和/或治療血管炎癥或/和改善內皮功能紊亂中的應用，屬于醫藥衛生領域。

背景介紹

動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病等心血管疾病發生、進展及最后靶器官的損傷與血管內炎癥及內皮功能紊亂(Endothelial dysfunction，ED)高度相關。內皮細胞通過促進血管舒張、抑制平滑肌增生及抑制血管內炎癥反應等一系列血管保護作用來調控血管內穩態的維持。而這些效應主要受內源性血管舒張物質一氧化氮(Nitric Oxide，NO)的影響。NO生成障礙會導致內皮功能紊亂，表現為內皮依賴性舒張功能受損。改善血管內皮功能紊亂對防治動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病的發生和進展極為重要。臨床實驗表明他汀類藥物通過改善內皮功能障礙降低患者冠心病風險獨立于其對血脂的影響，噻唑烷二酮類及血管緊張素轉化酶抑制劑均通過獨立的改善內皮功能紊亂的作用而降低心血管病風險，因此減輕血管炎癥和改善內皮功能紊亂對于降低心血管病風險極為重要。

目前臨床上能夠改善血管內皮功能的藥物主要有他汀類、二甲雙胍、噻唑烷二酮、抗高血壓藥血管緊張素轉化酶抑制劑等傳統心血管疾病治療藥物，其主要是通過提高一氧化氮合酶活力，增加NO生成發揮作用。但是他汀類藥物長期用藥引起的肌痛等不良反應使患者很難長期耐受，雙胍類藥物會引起胃腸障礙或偶爾引起乳酸性酸中毒，噻唑烷衍生物則會引起體液貯留或體重增加、肝功能障礙等嚴重副作用，因此在使用時必須謹慎。

三乙酰基-3-羥基苯基腺苷(專利號ZL200980101131.6)是中國醫學科學院藥物研究所在蟲草素衍生物中篩選出具有顯著調血脂活性的新結構類型化合物，并且具有毒副作用小、藥代動力學良好等特性，目前處于臨床前研究階段。目前尚無該化合物在減輕血管炎癥和提高內皮型一氧化氮合酶活性改善血管內皮功能紊亂的相關疾病中應用的報道。

發明內容

本發明要解決的一個技術問題是提供如式(Ⅰ)所示的三乙酰基-3-羥基苯基腺苷在制備預防、緩解或治療血管炎癥或內皮功能紊亂藥物中的應用。

為解決本發明的技術問題，提供如下技術方案：

本發明技術方案的第一方面是提供如式(Ⅰ)所示的三乙酰基-3-羥基苯基腺苷在制備預防和/或治療血管炎癥藥物中的應用，

其中，所述的血管炎癥包括急性血管炎癥或慢性血管炎癥；所述的慢性血管炎癥包括高脂血癥伴隨的血管炎癥。

本發明技術方案的第二方面是提供如式(Ⅰ)所示的三乙酰基-3-羥基苯基腺苷在制備預防和/或治療血管內皮功能紊亂藥物中的應用，

其中，所述的血管內皮功能紊亂包括高脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、肥胖、胰島素抵抗或2型糖尿病伴隨的血管內皮功能紊亂。

本發明所述的三乙酰基-3-羥基苯基腺苷通過抑制血管內白細胞-內皮細胞炎癥反應，提高血管內皮型一氧化氮合酶活性，增加NO的生成，從而改善內皮功能障礙及其相關疾病。

本發明技術方案的第三方面是提供一種藥物組合物在制備預防、緩解或治療血管炎癥或內皮功能紊亂藥物中的應用，其特征在于，所述的藥物組合物包含式(Ⅰ)所述的三乙酰基-3-羥基苯基腺苷和藥學上可接受的載體，

其中，所述的血管炎癥包括急性血管炎癥或慢性血管炎癥；所述的血管內皮功能紊亂包括高脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、肥胖、胰島素抵抗或2型糖尿病伴隨的血管內皮功能紊亂。

進一步的，所述的慢性血管炎癥包括高脂血癥伴隨的血管炎癥。

該藥物組合物可根據本領域公知的方法制備。可通過將本發明化合物與一種或多種藥學上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結合，制成適于人或動物使用的任何劑型。本發明化合物在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95重量％。

本發明所述藥物組合物的劑型為片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑或各種微粒給藥系統。

有益的技術效果：

三乙酰基-3-羥基苯基腺苷可以減輕血管炎癥和提高內皮型一氧化氮合酶活性，改善血管內皮功能紊亂或其相關疾病，該作用獨立于其降脂作用，即和該化合物的降脂作用沒有相關性。

附圖說明

圖1 IMM-H007抑制由TNF-α誘導急性小鼠血管內炎癥反應

圖2 IMM-H007減輕高脂喂養ApoE^-/-小鼠血管炎癥反應