[發(fā)明專利]煙酰胺單核苷酸在制備預(yù)防或治療腦出血藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610344882.2
• 申請(qǐng)日: 2016-05-23
• 公開（公告）號(hào): CN107412247A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 繆朝玉;王培
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海風(fēng)勁生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/706
• 分類號(hào): A61K31/706;A61P7/10;A61P25/00;A61P7/04;A61P9/10
• 代理公司: 上海卓陽(yáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)31262
• 代理人: 周春洪

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是煙酰胺單核苷酸在制備預(yù)防或治療腦出血藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)系指非外傷性的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，腦出血后除了血腫本身的占位性損害外，尚有周圍腦組織血液循環(huán)障礙、局部腦出血流量的下降、代謝紊亂、炎癥反應(yīng)等，從而導(dǎo)致周圍細(xì)胞的損傷和腦水腫，造成神經(jīng)功能的缺損。

腦卒中是臨床常見急癥，多見于中老年患者，隨著人口老齡化的日趨明顯，本病的發(fā)病率也日趨攀升，出血性腦卒中約占腦卒中患者的10％-20％。腦出血具有起病急，變化快，致傷殘率及病死率高的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生存生活質(zhì)量。另外，顱腦外傷致腦出血是臨床常見的急癥，在平時(shí)，在工傷、交通事故引起的顱腦外傷十分常見，在戰(zhàn)時(shí)，各種武器及惡劣的戰(zhàn)場(chǎng)環(huán)境均有可能導(dǎo)致顱內(nèi)出血。在我國(guó)，每年腦外傷的發(fā)生率為千分之二，顱內(nèi)血腫是顱腦損傷中最多見而且最危險(xiǎn)的繼發(fā)病變，其發(fā)生率約占閉合性顱腦損傷的10％，但在重型顱腦損傷中幾乎有半數(shù)病人并發(fā)顱內(nèi)血腫，常因診斷處理不及時(shí)而威脅病人生命。腦出血病情的惡化往往與ICH后繼發(fā)的腦水腫、炎癥反應(yīng)、血腫周圍組織能量代謝紊亂及氧自由基的損傷有關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)出血性腦血管疾病及外傷引起的顱內(nèi)血腫約10-40％可進(jìn)行手術(shù)治療，其他大多只能進(jìn)行內(nèi)科綜合治療。其中，對(duì)于炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)如細(xì)胞因子、自由基、彈性蛋白酶，會(huì)促使炎癥繼續(xù)，從而進(jìn)一步損傷腦組織、細(xì)胞和神經(jīng)。

煙酰胺單核苷酸是一種核苷酸類化合物，CAS號(hào)為1094-61-7。已有國(guó)外報(bào)道發(fā)現(xiàn)煙酰胺單核苷酸在肥胖等疾病中有保護(hù)作用。發(fā)明人在前期研究發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了煙酰胺單核苷酸在制備防治缺血性腦卒中的藥物或保健食品中的應(yīng)用，并獲得了相關(guān)的發(fā)明專利。然而，缺血性腦卒中與腦出血為兩種不同的疾病，并具有顯著的區(qū)別。缺血性腦卒中是因顱內(nèi)血管被阻塞導(dǎo)致局部腦組織的供血障礙而造成了缺血缺氧損害，進(jìn)而發(fā)生了神經(jīng)細(xì)胞的壞死等病理性變化。腦出血發(fā)生率比缺血性腦卒中低，其主要病因?yàn)樾?dòng)脈硬化破裂，或先天性顱 內(nèi)動(dòng)脈瘤或動(dòng)靜脈畸形破裂，腦出血一旦發(fā)生，非死即殘，病死率極高。

缺血性腦卒中和腦出血二者之間具有完全不同的致病機(jī)理和病理特征，現(xiàn)有技術(shù)對(duì)二者的治療靶點(diǎn)、治療原理也不相同，且大多數(shù)(部分)能用于治療缺血性腦卒中的藥物對(duì)腦出血沒有效果。臨床上對(duì)于腦出血的處理，以手術(shù)結(jié)合脫水治療為主，以達(dá)到降低顱內(nèi)壓的目的，避免發(fā)生腦疝。目前沒有特別有效的藥物可以用于救治腦出血導(dǎo)致的神經(jīng)損傷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供煙酰胺單核苷酸在制備預(yù)防和/或治療腦出血藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的再一的目的是，提供煙酰胺單核苷酸在制備對(duì)膠原酶誘導(dǎo)的血腫周圍細(xì)胞損傷、腦水腫、神經(jīng)功能缺損具有保護(hù)作用的藥物中的應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

煙酰胺單核苷酸在制備預(yù)防和/或治療腦出血藥物中的應(yīng)用。

所述煙酰胺單核苷酸降低血腫周圍組織水腫。

所述煙酰胺單核苷酸減少血腫周圍組織細(xì)胞死亡。

所述煙酰胺單核苷酸下調(diào)血腫周圍組織炎癥和氧化應(yīng)激水平。

所述煙酰胺單核苷酸對(duì)腦出血導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損具有保護(hù)作用。

所述的腦出血是由膠原酶誘導(dǎo)的。

所述的煙酰胺單核苷酸可以根據(jù)需要加入藥物可接受的載體制備成任何藥用劑型。

優(yōu)選地，所述煙酰胺單核苷酸是注射劑形式，所述注射劑形式選自凍干粉針和注射液。

所述注射劑還包括藥用輔料，所述輔料包括賦形劑、增溶劑、助溶劑或PH值調(diào)節(jié)劑。

所述煙酰胺單核苷酸以前藥的形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。

所述的前藥形式包括酯化、乙酰化等藥學(xué)上可接受的形式。

所述的煙酰胺單核苷酸可以單獨(dú)使用或者以藥物組合物的形式使用，所述藥物組合物包含煙酰胺單核苷酸、其藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，以及藥學(xué)上的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑和媒介物的至少一種。

所述輔料可以任選如下常規(guī)藥用輔料，但不限于此：

賦形劑：乳糖、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、水解明膠、甘氨酸、谷氨酸、右旋糖酐、氯化鈉等其中一種或幾種的混合物，0.01％～50％(w/v)。

助溶增溶劑：聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、β-環(huán)糊精、HP-β-環(huán)糊精，甘油，0.001％～30％(w/v)。