[發明專利]多肽及其應用

有效

• 申請號: 201610330969.4
• 申請日: 2016-05-18
• 公開（公告）號: CN107400159B
• 公開（公告）日: 2020-11-03
• 發明（設計）人: 張健;姜海明;楊秀巖;張景苗;邵媛媛
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P35/00
• 代理公司: 上海翼勝專利商標事務所(普通合伙) 31218
• 代理人: 翟羽

本發明公開多肽及其應用，多肽包含式(1)所代表的序列或其鹽：P¹?Ala?Gly?X1?Ala?X2?X3?X4?P²，通過抑制癌細胞中APC/Asef蛋白相互作用起到抗腫瘤作用。本發明抗腫瘤肽具有廣譜性，對多種癌細胞具有抑制和殺傷作用，肽鏈長度短，抗腫瘤活性高，而且穩定不易失活。

技術領域

本發明屬于多肽領域，更具體地講，涉及一種抗腫瘤多肽及其應用。

背景技術

細胞內特異性的蛋白質之間相互作用構成了細胞內多種多樣的信號轉導通路，對正常細胞及癌細胞的生存都至關重要，是一類重要的藥物靶標來源。研究發現，癌細胞中存在一種特異的蛋白蛋白相互作用―截短型APC(腺瘤性息肉蛋白Adenomatous PolyposisColi)/Asef(鳥苷酸交換因子APC-stimulated guanine nucleotide exchange factor)蛋白相互作用，它腫瘤的發生發展中發揮著重要作用，可成為癌癥治療的新藥物靶標。

APC在生理狀態下參與調節細胞粘附和細胞遷移等過程。臨床研究證實在結腸癌、乳腺癌、肺癌等病人中，APC基因都發生移碼突變或缺失突變，表達截短型的APC蛋白。截短型APC蛋白N端的ARM結構域徹底暴露，不再發揮正常的生理功能，卻能夠有效的結合鳥苷酸交換因子Asef。正常生理狀態下Asef處于自身抑制狀態，被截短型的APC結合后，Asef蛋白構象發生變化，自身抑制被釋放造成鳥苷酸交換因子活性被激活，從而激活Rho家族的GTPase-Cdc42將GTP換為GDP，使信號向下游因子傳導，引發異常的細胞扁化、細胞膜皺褶化、假足產生，細胞間黏附力降低，促進細胞遷移和血管生成，形成息肉從而導致癌細胞的增殖和侵襲。進一步研究表明，Asef基因敲除后能夠有效的抑制癌細胞的遷移。

近年來，通過阻斷APC/Asef相互作用進行結腸癌治療取得了一定進展，主要工作集中在恢復APC的全長功能以避免與Asef發生相互作用。Macnab等將外源野生型APC基因導入體內，使其在體內表達，替代已突變的截短型APC來破壞其與Asef的結合，但外源基因在體內的表達能否控制在適度水平等還存在一系列問題。Floquet等利用基因誘導的方法來恢復全長APC，但由于APC全長較長，不易轉染，極大的限制了這種方法的應用。

基于此，人們嘗試尋找特異性的活性多肽能夠阻斷APC/Asef相互作用，并且使這些多肽作為癌癥治療藥物，以解決當前耐藥性及有效治療藥物不足的現狀。然而，沒有文獻公開本發明的肽化合物。

發明內容

本發明的第一個目的在于提供一種具有抗腫瘤作用的多肽或其鹽。

本發明的第二個目的在于提供多肽或其鹽在制備APC/Asef蛋白相互作用的抑制劑中的應用。

本發明的第三個目的在于提供多肽或其鹽在制備預防或治療腫瘤藥物中的應用。

本發明的第四個目的在于提供一種預防或治療腫瘤的藥物組合物。

為實現本發明第一個目的，本發明公開以下技術方案：一種多肽或其鹽，其特征在于，包含式(1)所代表的序列或其鹽：

式(1)：P¹-Ala-Gly-X1-Ala-X2-X3-X4-P²

其中，P¹是下式代表的基團: