[發(fā)明專利]含有布比卡因的藥物組合物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610329869.X
• 申請(qǐng)日: 2016-05-18
• 公開（公告）號(hào): CN107397721B
• 公開（公告）日: 2019-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬超;王濤;謝益寬;黃宇光
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K31/445;A61K47/34;A61P23/00;A61P23/02;A61K9/51
• 代理公司: 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;劉彬娜

本發(fā)明涉及含有布比卡因的藥物組合物及其制備方法和用途。具體地，本發(fā)明提供一種布比卡因藥物組合物，其含有布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體材料。特別地，本發(fā)明的藥物組合物為一種布比卡因納米顆粒。本發(fā)明采用新型納米顆粒制作技術(shù)，采用布比卡因納米顆粒，使布比卡因具有一定的疏水特性，解決了鹽酸布比卡因的釋放過快的問題。本發(fā)明提供的納米顆粒能夠減少藥物突然大量釋放，提高用藥安全性，減少患者在服藥期間發(fā)生心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，緩解突釋，可控緩釋。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含有布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

慢性神經(jīng)病理性疼痛是臨床常見疾病，其疼痛的產(chǎn)生病因有物理性的機(jī)械損傷、代謝或營養(yǎng)性神經(jīng)改變、病毒感染、藥物或放療的神經(jīng)毒性、缺血性神經(jīng)損害、神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙等。電生理基礎(chǔ)是受損傷神經(jīng)部位的神經(jīng)細(xì)胞膜Na離子通道和電壓門控Ca離子通道的表達(dá)增高，并釋放一些介質(zhì)，使神經(jīng)元的正常生理活動(dòng)發(fā)生改變，導(dǎo)致對(duì)非傷害性或微小傷害的外周刺激反應(yīng)加劇。大量自發(fā)放電，不停地向脊髓神經(jīng)元發(fā)放異位沖動(dòng)，增加脊髓神經(jīng)元的敏感性和突觸與突觸之間神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，從而引起脊髓水平的興奮性增高和感覺功能異常。

布比卡因，英文名為Bupivacaine，是一種臨床常用浸潤麻醉藥物，用于神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯麻醉。常用其鹽酸鹽，為白色結(jié)晶性粉末；無臭、味苦。在乙醇中易溶，在水中溶解，在氯仿中微溶，在乙醚中幾乎不溶，其水溶液pH為4.5-6.0，熔點(diǎn)約194℃。低濃度的布比卡因可用于局都浸潤麻醉，局部傷口止痛，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛或術(shù)后鎮(zhèn)痛，神經(jīng)阻滯麻醉和硬膜外麻醉及脊麻。布比卡因是長效酰胺類局麻藥，其作用機(jī)制與其它局麻藥相同，通過抑制神經(jīng)細(xì)胞鈉離子通道，阻斷神經(jīng)興奮與傳導(dǎo)。對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的阻斷與藥物濃度有關(guān)，濃度為0.125％-0.5％時(shí)對(duì)感覺神經(jīng)阻滯較好，但幾乎無肌松作用。0.75％則可產(chǎn)生較好的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻斷作用。因其脂溶性高，蛋白結(jié)合率高，麻醉強(qiáng)度是普魯卡因的16倍，作用時(shí)效是普魯卡因的8倍。局部麻醉作用強(qiáng)于利多卡因(約強(qiáng)4倍)。其0.25％～0.5％溶液引起局部麻醉的時(shí)間一般為4～10分鐘，0.75％溶液起效較之略快。用其0.5％溶液加腎上腺素作硬膜外阻滯麻醉，作用可維持5小時(shí)。由于本品在血液內(nèi)濃度低，體內(nèi)蓄積少，作用持續(xù)時(shí)間長，故為較安全的長效局麻藥。2011年11月，美國FDA批準(zhǔn)了Pacira制藥有限公司開發(fā)的布比卡因1.3％脂質(zhì)體注射用懸浮液Exparel，用于直接注射至手術(shù)部位以幫助控制術(shù)后疼痛。布比卡因?qū)俜前⑵惵樽韯Ｒ?guī)注射劑(0.5％)僅能提供不到7h的止痛作用，而術(shù)后疼痛常可持續(xù)48～72h且在此時(shí)間內(nèi)最難控制，

雖然布比卡因是一種良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥，但仍然存在一些難題。布比卡因是一種易溶的藥物，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)同樣有抑制和興奮雙相作用，血藥濃度過高時(shí)出現(xiàn)中毒癥狀。布比卡因毒性較強(qiáng)，尤其是心臟毒性更應(yīng)注意，心臟毒性癥狀出現(xiàn)較早，往往循環(huán)虛脫與驚厥同時(shí)發(fā)生，易引起嚴(yán)重的室性心律失常，一旦發(fā)生意外，復(fù)蘇較困難。因此，成人一次或4小時(shí)內(nèi)用藥量不應(yīng)超過150mg，高濃度應(yīng)加適量腎上腺素，降低藥物吸收。一般情況下布比卡因?qū)粑挠绊懖淮螅拘苑磻?yīng)發(fā)生時(shí)才出現(xiàn)改變。布比卡因的作用強(qiáng)度大，毒性也大，LD50、致驚閾量和一次最大用量都小于普魯卡因和利多卡因，逾量或誤入血管內(nèi)可發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)。布比卡因常用劑量和濃度無神經(jīng)毒性作用，但由于濃度、作用時(shí)間和pH值等因素的影響，不能忽視其神經(jīng)毒性作用。因此，開發(fā)一種布比卡因緩釋時(shí)間長，且無心臟停搏副作用的處方制劑是目前該藥制劑開發(fā)的一個(gè)難題。

發(fā)明內(nèi)容

由于布比卡因是易溶性藥物，Pacira制藥有限公司開發(fā)的布比卡因(Bupivacaine)1.3％脂質(zhì)體注射用懸浮液Exparel進(jìn)入體內(nèi)，無法控制布比卡因釋放的量，會(huì)突然釋放大量布比卡因，形成一個(gè)突釋，從而產(chǎn)生心臟毒性。因此需要解決布比卡因平均釋放的問題。

本發(fā)明采用納米顆粒技術(shù)，將布比卡因分散在納米顆粒結(jié)構(gòu)中。這些高分子納米顆粒接觸水后通過緩慢水解從而達(dá)到緩慢釋放的效果。