[發(fā)明專利]一種制備3α,7α-二-羥基-6α-乙基-5β-膽烷酸的方法

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• 申請日: 2016-05-18
• 公開（公告）號: CN107400154A
• 公開（公告）日: 2017-11-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張傳玉;楊利民;韓永信;高妍;楊健
• 申請（專利權(quán)）人: 北京凱因科技股份有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;C07J17/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備3α,7α-二-羥基-6α-乙基-5β-膽烷酸(式I)的方法，

其特征在于包括以下步驟：

(a)在醇類溶劑中，酸催化條件下，將3α-羥基-6-亞乙基-7-酮基-5β-膽烷酸(式II)進(jìn)行酯化；

以獲得化合物3α-羥基-6-亞乙基-7-酮基-5β-膽烷酸酯(式III)，

其中，R為C₁～C₆烷基；

(b)在合適的溶劑中，用3.4-二氫吡喃對3α-羥基-6-亞乙基-7-酮基-5β-膽烷酸酯(式III)進(jìn)行羥基保護(hù)，以獲得3α-四氫吡喃氧基-6-亞乙基-7-酮基-5β-膽烷酸酯(式IV)，

其中，R為C1～C6烷基；

(c)在堿性條件下，醇溶劑中將3α-四氫吡喃氧基-6-亞乙基-7-酮基-5β-膽烷酸酯(式IV)進(jìn)行水解，以獲得3α-四氫吡喃氧基-6-亞乙基-7-酮基-5β-膽烷酸(式V)；

(d)在醇溶劑中，將3α-四氫吡喃氧基-6-亞乙基-7-酮基-5β-膽烷酸(式V)進(jìn)行還原，以獲得3α-四氫吡喃氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-膽烷酸(式VI)和3α-四氫吡喃氧基-6β-乙基-7-酮基-5β-膽烷酸(式VII)的混旋體；

(e)在金屬氫氧化物水溶液中，加熱處理步驟(d)所獲得的混旋體，以獲得3α-四氫吡喃氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-膽烷酸(式VI)單體；

(f)在醇溶劑中，用金屬氫化物還原3α-四氫吡喃氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-膽烷酸(式VI)以得到3α-四氫吡喃氧基-6α-乙基-7α-羥基-5β-膽烷酸(式VIII化合物)；

(g)在醇溶劑中，室溫下，使用酸性條件下，將3α-四氫吡喃氧基-6α-乙基-7α-羥基-5β-膽烷酸(VIII)脫除THP保護(hù)以獲得3α,7α-二-羥基-6α-乙基-5β-膽烷酸(式I)；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(a)中所選醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇，優(yōu)選為甲醇或乙醇；反應(yīng)溫度為40℃～80℃，酸催化條件為濃硫酸。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(b)中所選合適溶劑為低極性有機(jī)溶劑，如二氯甲烷、異丙醚、二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙腈中的任意一種或其組合，優(yōu)選為二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合溶劑。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(c)中所述的堿性條件所用到的堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選為氫氧化鈉；所選醇溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇中的任意一種，優(yōu)選為甲醇或乙醇。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(d)中所選醇溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇中的任意一種，優(yōu)選為甲醇或乙醇；反應(yīng)溫度為20～60℃；所用到的還原為氫化加氫還原，如鈀碳還原。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(e)中加熱處理為在90～100℃，所述的金屬氫氧化物為氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選為1N氫氧化鈉水溶液。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(f)中所選醇溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的任意一種，優(yōu)選為甲醇或乙醇，所選的金屬氫化物為硼氫化鈉或硼氫化鉀。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(g)中所選醇溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的任意一種，優(yōu)選為甲醇或乙醇，所提及的室溫為0到30℃，所選的酸溶液鹽酸水溶液。

9.化合物3α-四氫吡喃氧基-6α-乙基-7α-羥基-5β-膽烷酸(式VIII)