[發明專利]一種芳基丙酮類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201610328295.4
• 申請日: 2016-05-18
• 公開（公告）號: CN106045827B
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 孟繁浩;何鑫;曹崇;梁經緯;張廷劍
• 申請（專利權）人: 中國醫科大學
• 主分類號: C07C45/42
• 分類號: C07C45/42;C07C49/213;C07C49/255;C07C201/12;C07C205/45
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司21107
• 代理人: 史力伏

技術領域

本發明屬于有機合成領域，尤其涉及一種運用“一鍋法”簡單高效合成芳基丙酮類化合物的制備方法。

背景技術

芳基丙酮是一類非常重要的有機合成中間體，它廣泛應用于化工與醫藥領域，尤其大量消耗于制藥工業，如4-甲氧基苯基丙酮是治療良性前列腺增生的藥物鹽酸坦索羅辛重要中間體；3,4-二甲氧基苯基丙酮(藜蘆酮)和胡椒基甲基酮是治療帕金森綜合征的藥物甲基多巴的主要原料；2-甲氧基苯基丙酮是治療支氣管哮喘的藥物鹽酸甲氧那明的主要原料；3-三氟甲基苯基丙酮是理想減肥藥苯氟雷司的關鍵中間體；苯基丙酮可用于合成苯丙胺治療兒童腦功能障礙還可用于合成抗心絞痛藥物乳酸心可定等。

目前已報道多種合成通法應用于實驗室制備和工業生產，主要有以下幾種。

1. 工業上多采用芳基乙酸與乙酸酐高溫下反應，以水蒸氣蒸餾法除去多余的芳基乙酸，如苯乙酸與乙酸酐在無水乙酸鈉催化下，160℃反應6 h以上，得到苯基丙酮(Ammermann, Sven et al. Organic Letters, 2012,14(19): 5090-5093)；鄰甲氧基苯乙酸與乙酸酐在N-甲基咪唑催化下，130℃下反應5 h，得到鄰甲氧基苯基丙酮(姚奕等. 化工生產與技術, 2012, 19(1):7-9)，該方法制備芳基丙酮時，重要原料乙酸酐價格較昂貴并且不易獲得；反應溫度較高時間較長對操作及對設備要求高。

2. 苯乙腈與乙酸乙酯在甲醇鈉溶液中縮合，而后水解脫羧制得苯基丙酮(陸慶松.云南化工,2001,28(3):7-8)，此法雖原料易得，反應溫度溫和，但操作上較為繁瑣，工業化應用局限。

3. 苯甲醛與α-鹵代丙酸酯通過Darzen反應合成苯基丙酮(Get(Eust)DD, 299884, 1992)，運用Darzen反應制備苯基丙酮時操作繁瑣、條件苛刻并且收率較低。

4. 芐氯及其衍生物的有機金屬試劑與乙酸酐或乙腈反應合成芳基丙酮，如氯芐先制成鋅試劑，再與乙酸酐在低溫下反應制得苯基丙酮(張田林,唐瑋,傅連忠.江蘇化工,2002,30(6):36-37)；氯芐制成Grignard試劑后與乙腈反應得到苯基丙酮(陳中峻,耿金龍,王志林. 江蘇化工,1996,24(2):17-18)，制備有機金屬試劑需要在無水氮氣保護等條件下進行，條件控制較難，多用于實驗室制備，不利于大規模工業化生產。

5. 李麗等報道了以芳香胺為原料，經重氮化和改進的MeerWein芳基取代反應合成了一系列的芳基丙酮(Chinese Journal of Organic Chemistry, 2007, 27(10): 1244-1249)。此方法制得的產物收率較高，但操作流程較多，條件控制要求苛刻。

鑒于已有方法存在的不足之處，能夠尋找一種原料價廉易得，反應條件溫和，操作簡單，收率高并且環境友好的芳基丙酮的合成新方法具有重要意義。

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明提供一種高效實用制備芳基丙酮類化合物的新方法。該方法生產成本低，反應條件溫和，操作簡單，收率高，適合工業化生產。

為了實現上述目的，本發明提供一種芳基丙酮類化合物的制備方法，包括步驟如下。

1. 以2-甲基-3-芳基丙烯酸(Ⅰ)為起始原料，在有機溶劑中與氯化亞砜通過催化劑催化反應得到2-甲基3-芳基丙烯酰氯，常壓條件下反應，溫度為25-35℃，反應時間為1-3 h；減壓蒸除有機溶劑，然后加入甲醇,反應得到2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯，常壓條件下反應，溫度為25-35℃，反應時間為1-3 h。

2. 向步驟1所述的反應液中加入80％水合肼，常壓條件下反應，溫度為70℃，反應時間為2-4 h，反應得到2-甲基-3-芳基丙烯酰基肼(Ⅱ)。

3. 步驟2中的反應液減壓蒸除甲醇，加入有機溶劑和濃鹽酸后于0-5℃下攪拌，另取亞硝酸鈉配制成水溶液后滴加到攪拌的體系中，滴畢，繼續攪拌0.5-1 h；而后升溫至回流反應1-3 h即制得具有結構式(Ⅲ)的芳基丙酮，粗品經精餾或重結晶得純品。

合成反應式為。

步驟1中所述的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、苯、甲苯中的一種或兩種以上(包含兩種)的組合，優選二氯甲烷；催化劑為DMF、吡啶和DMAP，優選DMF。